Tratto da Clinical Evidence, 6^a edizione italiana

Malattie cardiovascolari

Scompenso cardiaco

Data della ricerca: gennaio 2007

Quesiti clinici

Interventi

Messaggi Chiave

Definizione

Lo scompenso cardiaco si verifica quando alterazioni della funzionalità cardiaca non permettono al cuore di pompare sangue in quantità sufficiente a soddisfare le richieste metaboliche, se non con un aumento della pressione di riempimento. Clinicamente è caratterizzato da dispnea, intolleranza allo sforzo, ritenzione di liquidi e ridotta sopravvivenza. Può essere dovuto a disfunzione sistolica o diastolica ed è associato ad alterazioni neuroendocrine.¹ Si parla di disfunzione sistolica ventricolare sinistra quando la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è inferiore al 40%. La condizione può essere sintomatica o asintomatica. Lo scompenso cardiaco diastolico può essere difficile da definire e diagnosticare. I criteri proposti includono segni clinici di scompenso cardiaco, funzione diastolica del ventricolo sinistro normale o lievemente alterata, anomalie del riempimento e del rilasciamento del ventricolo sinistro, anomalie del rilasciamento diastolico o rigidità diastolica.² L'utilità clinica di alcuni di questi criteri è limitata dalle difficoltà inerenti alla standardizzazione delle misure di valutazione.

Incidenza e prevalenza

L’incidenza e la prevalenza dello scompenso cardiaco aumentano con l’età. Studi condotti negli Stati Uniti e in Europa hanno riscontrato che sotto i 65 anni l’incidenza è 1/1.000 uomini e 0,4/1.000 donne per anno; dopo i 65 anni l’incidenza è 11/1.000 uomini e 5/1.000 donne per anno. Sotto i 65 anni, la prevalenza è 1/1.000 soggetti; dopo i 65 anni, la prevalenza è 40/1.000 uomini e 30/1.000 donne.³ La prevalenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro asintomatica nella popolazione generale è del 3%.^4-6 L'età media dei soggetti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro asintomatica è più bassa di quella dei soggetti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro sintomatica. Sia lo scompenso cardiaco sia la disfunzione sistolica del ventricolo sinistro asintomatica sono più frequenti negli uomini.^4-6 La prevalenza dello scompenso cardiaco diastolico nella popolazione non è nota. Tra i soggetti ospedalizzati per scompenso cardiaco clinico la prevalenza di scompenso con funzione sistolica preservata va dal 13 al 74%.^7,8 Meno del 15% dei soggetti con scompenso cardiaco al di sotto dei 65 anni ha una funzione sistolica preservata, mentre tra quelli di età superiore ai 65 anni la prevalenza è del 40% circa.⁷

Eziologia e fattori di rischio

La causa più comune di scompenso cardiaco è la malattia coronarica.³ Altre cause comuni sono l'ipertensione e la cardiomiopatia dilatativa congestizia idiopatica. Aggiustando per l'ipertensione, la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra rimane un fattore di rischio per l'insorgenza di scompenso cardiaco. Altri fattori di rischio sono il fumo di sigaretta, l'iperlipidemia e il diabete mellito.⁴ Le cause più frequenti di disfunzione diastolica del ventricolo sinistro sono la malattia coronarica e l'ipertensione. Altre cause sono cardiomiopatie ipertrofiche, restrittive o infiltrative e alterazioni valvolari.⁸

Prognosi

La prognosi dello scompenso cardiaco è infausta, con una mortalità a 5 anni che va dal 26 al 75%.³ Fino al 16% dei pazienti è ricoverato di nuovo in ospedale per scompenso cardiaco nei 6 mesi successivi al primo ricovero. Negli Stati Uniti lo scompenso cardiaco è la causa più frequente di ricovero ospedaliero nella popolazione di età superiore ai 65 anni.³ Nei soggetti con scompenso cardiaco la comparsa di un nuovo infarto miocardico aumenta il rischio di morte (rischio relativo 7,8%, limiti di confidenza al 95% da 6,9 a 8,8); il 34% di tutti i decessi nei soggetti con scompenso cardiaco è preceduto da un evento ischemico importante.⁹ La morte improvvisa, dovuta soprattutto ad aritmie ventricolari, è responsabile del 25-50% di tutte le morti ed è la causa più comune di morte nei soggetti con scompenso cardiaco. La presenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro asintomatica aumenta il rischio individuale di eventi cardiovascolari. Uno studio di prevenzione di grandi dimensioni ha rilevato una correlazione lineare tra diminuzione della frazione di eiezione e aumento del rischio di scompenso cardiaco, ricovero per scompenso cardiaco e morte (per ogni riduzione del 5% della frazione di eiezione: rischio relativo di scompenso cardiaco 1,20, limiti di confidenza al 95% da 1,13 a 1,26, rischio relativo di ricovero 1,28, limiti di confidenza al 95% da 1,18 a 1,38, rischio relativo di morte 1,20, limiti di confidenza al 95% da 1,13 a 1,29).¹⁰ La mortalità annua dei pazienti con scompenso cardiaco diastolico riportata da studi osservazionali va dall’1 al 18%.⁷ I fattori che contribuiscono a determinare questa variabilità comprendono età, presenza di malattia coronarica ed eterogeneità nei valori di riferimento utilizzati per definire l’anormalità della funzione ventricolare sistolica. La mortalità annua per disfunzione diastolica del ventricolo sinistro è inferiore a quella riscontrata nei soggetti con disfunzione sistolica.¹⁰

Finalità dell'intervento

Ridurre i sintomi, migliorare la qualità della vita, ridurre la morbilità e la mortalità con minimi effetti avversi.

Esiti

Capacità funzionale, definita in base alla classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA [vedi Glossario]) o con test da sforzo standardizzati;¹¹ qualità della vita (valutata con questionari);¹² mortalità; effetti avversi del trattamento. Sono state utilizzate misure d’esito surrogate (come frazione di eiezione del ventricolo sinistro o tassi di ricovero ospedaliero) solamente quando non erano disponibili esiti clinici.

Ricerca delle fonti

La ricerca bibliografica e la valutazione della qualità metodologica degli studi sono state realizzate e aggiornate da Clinical Evidence a gennaio 2007. Per la ricerca degli studi inclusi in questo capitolo sono state utilizzate diverse fonti, tra cui Medline, Embase, Cochrane Library e siti internet di NHS Center for Reviews and Dissemination (CRD), Database of Abstracts of Reviews Effects (DARE), Health Technology Assessment (HTA), Turning Research Into Practice (TRIP) e National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE). Sono stati inoltre eseguiti controlli periodici per cogliere tempestivamente le segnalazioni di effetti avversi da parte di organizzazioni come la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) britannica. Abbiamo incluso revisioni sistematiche e studi randomizzati almeno in singolo cieco con perdite al follow up inferiori al 20%; non abbiamo definito limiti minimi per la durata del follow up. Data la disponibilità di numerosi studi randomizzati di grandi dimensioni, in generale sono stati esclusi gli studi condotti su meno di 500 soggetti. Nel caso di confronti per cui erano disponibili studi molto ampi sono stati esclusi gli studi di dimensioni inferiori, anche se avevano più di 500 partecipanti.

Quesito

Quali sono gli effetti dei trattamenti non farmacologici?

Interventi

Interventi multidisciplinari

Interventi multidisciplinari riducono la mortalità globale e i ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco e per tutte le cause rispetto al trattamento convenzionale.

Effetti positivi
Abbiamo trovato 4 revisioni sistematiche.^13-16 La prima (data della ricerca 2003, 29 studi randomizzati, 5.039 soggetti) ha analizzato sia gli effetti combinati di tutti gli interventi esaminati nei diversi studi sia gli effetti degli interventi raggruppati per tipo: assistenza multidisciplinare ospedaliera, follow up specialistico in setting non ospedalieri da parte di team multidisciplinari, follow up con contatti telefonici associati a interventi di medici di medicina generale in caso di peggioramento e interventi educazionali per migliorare l’autogestione della malattia. La revisione ha trovato che gli interventi multidisciplinari, considerati complessivamente, riducevano in maniera significativa la mortalità per tutte le cause (rischio relativo 0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,7 a 0,99), i ricoveri ospedalieri per tutte le cause (rischio relativo 0,84, limiti di confidenza al 95% da 0,75 a 0,93) e i ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco (rischio relativo 0,73, limiti di confidenza al 95% da 0,66 a 0,82). L’assistenza da parte di team multidisciplinari in setting ospedalieri e non ospedalieri riduceva significativamente la mortalità per tutte le cause (12 studi, 2.129 soggetti: rischio relativo 0,75, limiti di confidenza al 95% da 0,59 a 0,96), i ricoveri per tutte le cause (14 studi: rischio relativo 0,81, limiti di confidenza al 95% da 0,71 a 0,92) e i ricoveri per scompenso cardiaco (9 studi: rischio relativo 0,74, limiti di confidenza al 95% da 0,63 a 0,87). La revisione ha riscontrato un’eterogeneità statisticamente significativa per i ricoveri per tutte le cause (P<0,01) ma non per la mortalità (P=0,15) o i ricoveri dovuti a scompenso cardiaco (P=0,36). Le strategie basate su contatti telefonici per il follow up riducevano significativamente i ricoveri per scompenso cardiaco (6 studi: rischio relativo 0,75, limiti di confidenza al 95% da 0,57 a 0,99) ma non la mortalità o i ricoveri per tutte le cause (mortalità per tutte le cause, 7 studi, 1.193 soggetti: rischio relativo 0,91, limiti di confidenza al 95% da 0,67 a 1,29; ricoveri per tutte le cause, 6 studi: rischio relativo 0,98, limiti di confidenza al 95% da 0,80 a 1,20).¹³ La seconda revisione (data della ricerca 2003, 27 studi randomizzati, 7.166 soggetti) ha identificato uno studio randomizzato (1.518 soggetti) non incluso nella prima revisione (vedi commento). Lo studio ha trovato che un follow up con frequenti contatti telefonici e interventi educazionali, counselling e controlli per migliorare l’autogestione della malattia, visite mediche regolari, dieta e aderenza al trattamento farmacologico riduceva significativamente l’esito combinato di ricovero per scompenso cardiaco o morte, i ricoveri per scompenso cardiaco e i ricoveri per tutte le cause (ricovero per scompenso cardiaco o morte: 26,3% con intervento vs 31% nei soggetti di controllo, P=0,02; ricoveri per scompenso cardiaco: 16,8% vs 22,3%, P=0,005; ricoveri per tutte le cause: 34,3% vs 39,1%, P=0,05). La durata media del follow up era 1,2 anni.¹⁴ La terza revisione (data della ricerca 2004, 33 studi randomizzati, 7.387 soggetti) ha trovato che programmi di gestione della malattia riducevano significativamente la mortalità per tutte le cause e i ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco e per tutte le cause rispetto al trattamento convenzionale (mortalità, 28 studi, 5.308 soggetti: odds ratio 0,80, limiti di confidenza al 95% da 0,69 a 0,93, P=0,003; ricoveri per scompenso cardiaco, 20 studi, 3.817 soggetti: odds ratio 0,58, limiti di confidenza al 95% da 0,50 a 0,67, P<0,00001; ricoveri per tutte le cause, 33 studi, 7.387 soggetti: odds ratio 0,76, limiti di confidenza al 95% da 0,69 a 0,94, P<0,00001).¹⁵ La quarta revisione (data della ricerca 2005, 36 studi randomizzati, 8.341 soggetti) ha incluso studi di durata superiore a 3 mesi. La revisione ha trovato che programmi di gestione della malattia riducevano significativamente la mortalità per tutte le cause rispetto al trattamento convenzionale (30 studi: riduzione del rischio assoluto -3%, limiti di confidenza al 95% da -5% a -1%, P<0,01). Gli effetti positivi dell’intervento variavano in funzione di età, gravità dello scompenso cardiaco, caratteristiche iniziali del trattamento e modalità dei programmi di gestione della malattia.¹⁶

Effetti negativi
Le revisioni non hanno riportato informazioni sugli effetti avversi.^13-16

Commento
Nella seconda revisione le pubblicazioni che descrivevano follow up o combinazioni di studi randomizzati venivano considerate come studi separati; non abbiamo pertanto riportato i risultati delle metanalisi di questa revisione.¹⁴ In generale gli studi sugli interventi multidisciplinari sono di piccole dimensioni, includono popolazioni altamente selezionate di pazienti e hanno una durata inferiore ai 6 mesi. Molti sono stati inoltre condotti presso centri universitari; i risultati ottenuti non sono quindi necessariamente generalizzabili agli esiti a lungo termine di soggetti seguiti in altri tipi di strutture. I dati riportati dalle revisioni indicano comunque che i programmi di gestione della malattia possono ridurre la mortalità e i ricoveri ospedalieri per tutte le cause o per scompenso cardiaco rispetto all’assistenza convenzionale. La revisione più recente¹⁶ ha identificato 12 studi randomizzati non inclusi nelle altre revisioni e ha fornito, grazie alle maggiori dimensioni del campione esaminato, una stima più precisa dei benefici in termini di riduzione della mortalità; tuttavia, per confermare gli effetti positivi dei programmi di gestione della malattia sono ancora necessari altri studi multicentrici di grandi dimensioni. Anche se le revisioni non hanno analizzato in maniera specifica gli effetti negativi, il riscontro di una riduzione dei ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco e per tutte le cause indica che in generale il trattamento multidisciplinare non è associato a effetti avversi clinicamente rilevanti. I dati attualmente disponibili sono quindi a favore dell’impiego di programmi di gestione della malattia. I vari tipi di intervento sembrano essere ugualmente efficaci; la scelta di un programma specifico può dipendere dalle risorse e dalle caratteristiche delle strutture di assistenza locali.

Esercizio fisico

L’attività fisica migliora la tolleranza allo sforzo; ci sono prove limitate che riduca anche la mortalità rispetto al trattamento convenzionale.

Effetti positivi
Abbiamo trovato 3 revisioni sistematiche (data della ricerca non riportata, 9 studi randomizzati, 801 soggetti;¹⁷ data della ricerca 2001, 29 studi randomizzati a gruppi paralleli o con disegno crossover;¹⁸ data della ricerca 2003, 30 studi randomizzati a gruppi paralleli e 1 studio randomizzato crossover¹⁹). Le revisioni hanno valutato esiti differenti. La prima ha rilevato che l’attività fisica (fino a raggiungere il 60-80% del picco della frequenza cardiaca o del consumo di ossigeno) riduceva significativamente la mortalità e l’esito combinato di morte o ricovero ospedaliero rispetto al trattamento convenzionale [vedi Glossario] (morte: hazard ratio 0,65, limiti di confidenza al 95% da 0,46 a 0,92; morte o ricovero: hazard ratio 0,72, limiti di confidenza al 95% da 0,56 a 0,93).¹⁷ La seconda revisione (che ha incluso tutti gli studi identificati dalla prima revisione tranne uno) ha trovato che l’attività fisica aumentava significativamente la resistenza allo sforzo e la distanza percorsa camminando in 6 minuti (differenza media pesata per l’aumento della durata dell’attività fisica, 15 studi, 510 soggetti: 2,38 minuti, limiti di confidenza al 95% da 2,85 a 1,92 minuti; differenza media pesata per l’aumento della distanza percorsa, 8 studi, 282 soggetti: 40,9 metri, limiti di confidenza al 95% da 64,7 a 17,1 metri).¹⁸ Molti degli studi identificati dalla seconda revisione sono stati inclusi anche nella terza; il follow up andava da 4 a 192 settimane, con durata inferiore ai 3 mesi in circa la metà degli studi. La revisione non ha riscontrato differenze significative fra i soggetti che svolgevano attività fisica e i gruppi di controllo in termini di eventi negativi (inclusi ricoveri ospedalieri che portavano a una sospensione temporanea o permanente dell’attività fisica) o decessi durante il periodo di addestramento all’attività fisica o nel corso di un follow up mediano di 5,9 mesi (14 studi, 1.197 soggetti; eventi: 30/622 con attività fisica, 4,8%, vs 34/575 nei soggetti di controllo, 5,9%, odds ratio 0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,5 a 1,39; decessi: 26/622, 5,8%, vs 41/575, 7,1%, odds ratio 0,71, limiti di confidenza al 95% da 0,37 a 1,02).¹⁹

Effetti negativi
Le prime 2 revisioni non hanno fornito informazioni sugli effetti avversi.^17,18 La terza revisione non ha riportato casi di morte direttamente correlata all’esercizio fisico durante più 60.000 ore-persona di attività fisica.¹⁹

Commento
Gli studi identificati dalle revisioni erano piccoli, includevano popolazioni altamente selezionate di pazienti ed erano condotti presso centri universitari ben attrezzati; i risultati potrebbero quindi non essere generalizzabili a soggetti seguiti in altri tipi di strutture. Il tipo di attività fisica specifica differiva nei vari studi e non sono noti i benefici relativi delle singole strategie. Gli studi avevano in genere una durata inferiore ai 12 mesi e non si conoscono gli effetti a lungo termine. Per valutare in maniera più esauriente i benefici clinici dell’attività fisica sono necessari studi di maggiori dimensioni e durata.

Quesito

Quali sono gli effetti dei trattamenti farmacologici e invasivi?

Interventi

ACE Inibitori

Gli ACE inibitori riducono il rischio di eventi ischemici, i ricoveri dovuti a scompenso cardiaco e la mortalità rispetto al placebo. Non ci sono differenze significative tra alte e basse dosi di lisinopril per quanto riguarda la mortalità, ma il trattamento con alte dosi riduce i ricoveri ospedalieri.

Effetti positivi
ACE inibitori vs placebo: Abbiamo trovato 2 revisioni sistematiche.^20,21 La prima (data della ricerca 1994, 32 studi randomizzati, durata del trattamento da 3 a 42 mesi, 7.105 soggetti di classe NYHA [vedi Glossario] III-IV) ha trovato che rispetto al placebo gli ACE inibitori riducevano significativamente la mortalità (611/3.870 con ACE inibitori, 16%, vs 709/3.235 con placebo, 22%, riduzione del rischio assoluto 6%, limiti di confidenza al 95% da 4% a 8%, odds ratio 0,77, limiti di confidenza al 95% da 0,67 a 0,88). Le riduzioni relative della mortalità erano simili nei diversi sottogruppi (stratificati per età, sesso, causa dello scompenso cardiaco e classe NYHA).²⁰ La seconda revisione (data della ricerca non riportata, 5 studi randomizzati, 12.763 soggetti con disfunzione ventricolare sinistra o scompenso cardiaco della durata media di 35 mesi) ha analizzato i risultati relativi a soggetti inclusi in ampi studi randomizzati a lungo termine. Tre di questi studi (5.966 soggetti trattati per un anno dopo infarto miocardico acuto) hanno trovato che rispetto al placebo gli ACE inibitori riducevano in maniera significativa la mortalità (702/2.955, 23,4%, vs 866/2.971, 29,1%, odds ratio 0,74, limiti di confidenza al 95% da 0,66 a 0,83), i ricoveri dovuti a scompenso cardiaco (355/2.995, 11,9%, vs 460/2971, 15,5%, odds ratio 0,73, limiti di confidenza al 95% da 0,63 a 0,85) e il rischio di ulteriori infarti miocardici (324/2.995, 10,8%, vs 391/2.971, 13,2%, odds ratio 0,8, limiti di confidenza al 95% da 0,69 a 0,94). In tutti e 5 gli studi inclusi gli ACE inibitori diminuivano significativamente la mortalità (1.467/6.391, 23%, vs 1.710/6.372 con placebo, 26,8%, odds ratio 0,80, limiti di confidenza al 95% da 0,74 a 0,87), il rischio di ulteriori infarti (571/6.391, 8,9%, vs 703/6.372 con placebo, 11%, odds ratio 0,79, limiti di confidenza al 95% da 0,70 a 0,89) e il numero dei ricoveri dovuti a scompenso cardiaco (876/6.391, 13,7%, vs 1.202/6.372 con placebo, 18,9%, odds ratio 0,67, limiti di confidenza al 95% da 0,61 a 0,74). I benefici relativi si manifestavano poco dopo l’inizio del trattamento, persistevano a lungo termine ed erano indipendenti da età, sesso e uso di diuretici, aspirina o betabloccanti. Sebbene la diminuzione relativa della mortalità e dei ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco fosse tendenzialmente più marcata per i soggetti con frazione di eiezione più bassa, si sono osservati effetti positivi in tutti i gruppi esaminati.²¹
Dosaggio: Abbiamo trovato uno studio randomizzato di grandi dimensioni (3.164 soggetti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV) che ha confrontato dosi basse (2,5 mg o 5 mg al giorno) e alte (32,5 mg o 35 mg al giorno) di lisinopril.²² Lo studio non ha rilevato differenze significative nella mortalità (717/1.596 con basse dosi, 44,9%, vs 666/1.568 con alte dosi, 42,5%, riduzione del rischio assoluto 8%, limiti di confidenza non riportati; hazard ratio 0,92, limiti di confidenza al 95% da 0,80 a 1,03, P=0,128), ma ha trovato che il lisinopril ad alte dosi riduceva l’esito combinato di morte o ricovero ospedaliero per qualsiasi causa (1.338 eventi con basse dosi, 83,8%, vs 1.250 eventi con alte dosi, 79,7%, riduzione del rischio assoluto 12%; hazard ratio 0,88, limiti di confidenza al 95% da 0,82 a 0,96, P=0,002) e diminuiva i ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco (1.576 ricoveri con basse dosi vs 1.199 ricoveri con alte dosi, riduzione del rischio assoluto 24%, P=0,002).
Confronto tra diversi ACE inibitori: La prima revisione ha rilevato effetti positivi analoghi con differenti ACE inibitori.²⁰

Effetti negativi
I principali effetti avversi documentati erano tosse, ipotensione, iperpotassiemia e disfunzione renale. Gli ACE inibitori aumentavano, rispetto al placebo, l'incidenza di tosse (37% vs 31%, aumento del rischio assoluto 7%, limiti di confidenza al 95% da 3% a 11%, rischio relativo 1,23, limiti di confidenza al 95% da 1,11 a 1,35), svenimenti o vertigini (57% vs 50%, aumento del rischio assoluto 7%, limiti di confidenza al 95% da 3% a 11%, rischio relativo 1,14, limiti di confidenza al 95% da 1,06 a 1,21), aumento delle concentrazioni di creatinina superiori a 117 micromol/l (10,7% vs 7,7%, aumento del rischio assoluto 3%, limiti di confidenza al 95% da 0,6% a 6%, rischio relativo 1,38, limiti di confidenza al 95% da 1,09 a 1,67) e aumento delle concentrazioni di potassio superiori a 5,5 mmol/l (6,4% vs 2,5%, aumento del rischio assoluto 4%, limiti di confidenza al 95% da 2% a 7%, rischio relativo 2,56, limiti di confidenza al 95% da 1,92 a 3,20). La frequenza di angioedema era simile con ACE inibitori e con placebo (3,8% con enalapril vs 4,1% con placebo, aumento del rischio assoluto 0,3%, limiti di confidenza al 95% da -1,4% a +1,5%).²³ Nello studio di confronto tra basse e alte dosi di lisinopril molti effetti avversi erano più frequenti con alte dosi (valore di P non riportato; vertigini: 12% con basse dosi vs 19% con alte dosi; ipotensione: 7% vs 11%; peggioramento della funzionalità renale: 7% vs 10%; alterazioni significative delle concentrazioni sieriche di potassio: 7% vs 7%), anche se non c'erano differenze significative nei tassi di interruzione del trattamento (18% vs 17%). La tosse era meno frequente con alte dosi di lisinopril (13% vs 11%).²² Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 1999, 22 studi randomizzati, 9.668 soggetti) che ha esaminato in maniera specifica gli effetti negativi degli ACE inibitori in soggetti con scompenso cardiaco.²⁴ La revisione ha rilevato che rispetto al placebo o al non trattamento l’uso di ACE inibitori era associato a tassi significativamente più alti di perdite al follow up a causa di effetti avversi (rischio assoluto a circa 2 anni di follow up: 13,8% con ACE inibitori vs 9,4% nei gruppi di controllo; rischio relativo 1,54, limiti di confidenza al 95% da 1,30 a 1,83) e a una frequenza significativamente maggiore di tosse, ipotensione, disfunzione renale, capogiri e impotenza (tosse: rischio relativo 3,19, limiti di confidenza al 95% da 2,22 a 4,57; ipotensione: rischio relativo 1,95, limiti di confidenza al 95% da 1,39 a 2,74; disfunzione renale: rischio relativo 1,84, limiti di confidenza al 95% da 1,20 a 2,81; capogiri: rischio relativo 1,60, limiti di confidenza al 95% da 1,15 a 2,23; impotenza: rischio relativo 6,46, limiti di confidenza al 95% da 1,14 a 36,58).²⁴

Commento
Gli effetti positivi relativi degli ACE inibitori erano simili nei diversi sottogruppi di soggetti con scompenso cardiaco. Gran parte degli studi randomizzati valutava la funzione ventricolare sinistra misurando la frazione di eiezione del ventricolo sinistro, ma in altri lo scompenso cardiaco nei soggetti ad alto rischio (subito dopo infarto miocardico) era definito clinicamente senza misurazione della funzione ventricolare sinistra. Non è chiaro se in soggetti con scompenso cardiaco l'aggiunta di ACE inibitori a un trattamento antiaggregante sia associata a ulteriori benefici [vedi Intervento «Trattamento antiaggregante»].

Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II

Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (sartani) riducono i ricoveri dovuti a scompenso cardiaco e la mortalità rispetto al placebo e sono un’alternativa efficace nei soggetti con intolleranza agli ACE inibitori. Non ci sono differenze significative tra antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e ACE inibitori in termini di ricoveri ospedalieri e mortalità per tutte le cause. L’associazione di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e ACE inibitori riduce i ricoveri dovuti a scompenso cardiaco rispetto all’uso di soli ACE inibitori; gli effetti sulla mortalità rimangono incerti.

Effetti positivi
Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II vs placebo: Una revisione sistematica (data della ricerca 2003, 24 studi randomizzati, 38.080 soggetti con scompenso di classe NYHA [vedi Glossario] II-IV, follow up da 4 settimane a 2,7 anni) ha trovato che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II riducevano significativamente la mortalità per tutte le cause e i ricoveri per scompenso cardiaco (mortalità per tutte le cause, 9 studi, 4.623 soggetti: odds ratio 0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,69 a 1,00; ricoveri per scompenso cardiaco, 3 studi, 2.590 soggetti: odds ratio 0,64, limiti di confidenza al 95% da 0,53 a 0,78).²⁵
Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II vs ACE inibitori: La revisione ha identificato 8 studi randomizzati (5.201 soggetti) che hanno confrontato antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e ACE inibitori. La revisione non ha rilevato differenze significative in termini di mortalità per tutte le cause o ricoveri per scompenso cardiaco (mortalità per tutte le cause: odds ratio 1,06, limiti di confidenza al 95% da 0,90 a 1,26; ricoveri per scompenso cardiaco, 3 studi, 4.310 soggetti: odds ratio 0,95, limiti di confidenza al 95% da 0,8 a 1,13).²⁵
Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II più ACE inibitori vs soli ACE inibitori: Abbiamo trovato 2 revisioni sistematiche (data della ricerca 2003, 7 studi randomizzati, 8.260 soggetti;²⁵ data della ricerca 2003, 4 studi randomizzati inclusi anche nella prima revisione, 7.666 soggetti²⁶). La prima revisione ha trovato che l’associazione di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e ACE inibitori riduceva significativamente i ricoveri per scompenso cardiaco rispetto al solo uso di ACE inibitori (4 studi, 8.108 soggetti: odds ratio 0,77, limiti di confidenza al 95% da 0,69 a 0,87) ma non ha rilevato differenze significative fra i trattamenti in termini di mortalità per tutte le cause (7 studi, 8.206 soggetti: odds ratio 0,97, limiti di confidenza al 95% da 0,87 a 1,08).²⁵ La seconda revisione ha confrontato l’impiego di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II più ACE inibitori o di soli ACE inibitori in soggetti trattati o meno con betabloccanti. Nei soggetti che assumevano betabloccanti la metanalisi non ha rilevato differenze significative fra i trattamenti per l’esito combinato di morbilità e mortalità o sola mortalità; tuttavia, gli studi erano statisticamente eterogenei e riportavano risultati contrastanti (morbilità e mortalità, 2 studi: odds ratio 0,94, limiti di confidenza al 95% da 0,82 a 1,10; mortalità, 2 studi: odds ratio 1,08, limiti di confidenza al 95% da 0,90 a 1,29). La revisione ha trovato che nei soggetti non trattati con betabloccanti l’associazione di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e ACE inibitori riduceva significativamente l’esito combinato di morbilità e mortalità rispetto al solo uso di ACE inibitori, ma non ha rilevato differenze significative considerando unicamente la mortalità (morbilità e mortalità, 2 studi: odds ratio 0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,73 a 0,94; mortalità, 2 studi: odds ratio 0,93, limiti di confidenza al 95% da 0,81 a 1,06; assenza di eterogeneità statistica in entrambe le analisi).²⁶

Effetti negativi
Le revisioni non hanno riportato informazioni sugli effetti avversi.^25,26

Commento
I dati disponibili indicano che nei soggetti che non tollerano il trattamento con ACE inibitori l’uso di un antagonista dei recettori dell’angiotensina II può essere altrettanto efficace nel ridurre la morbilità e la mortalità; suggeriscono inoltre che nei pazienti con scompenso di grado II-IV, dopo ottimizzazione di una terapia con ACE inibitori e betabloccanti, un antagonista dei recettori dell’angiotensina II può essere aggiunto al trattamento per ridurre ulteriormente la morbilità e la mortalità.

Betabloccanti

L’aggiunta di un betabloccante al trattamento con ACE inibitori riduce i ricoveri ospedalieri e la mortalità, indipendentemente dalla gravità dello scompenso cardiaco. I betabloccanti aumentano la tolleranza allo sforzo rispetto al placebo. Gli effetti in termini di ricoveri per scompenso cardiaco e mortalità per tutte le cause sono simili con betabloccanti associati o meno ad ACE inibitori o ad antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Il bisoprololo può essere altrettanto efficace dell’enalapril come trattamento iniziale. Gli effetti positivi dei betabloccanti sulla mortalità sono simili nei soggetti anziani e in quelli più giovani.

Effetti positivi
Abbiamo trovato 5 revisioni sistematiche^27-31 e 3 studi randomizzati^32-34 sull’uso di betabloccanti nel trattamento dello scompenso cardiaco.
In soggetti con scompenso cardiaco di diversa gravità: La prima revisione (data della ricerca 2000, 22 studi randomizzati, 10.315 soggetti con scompenso cardiaco per la maggior parte in trattamento con ACE inibitori e altri farmaci) ha rilevato che i betabloccanti riducevano significativamente il rischio di ricovero ospedaliero e la mortalità rispetto al placebo (ricoveri: 540/5.244 con betabloccanti, 10%, vs 754/4.832 con placebo, 16%, odds ratio 0,64, limiti di confidenza al 95% da 0,53 a 0,79; mortalità: 444/5.273, 8%, vs 624/4.862, 13%, odds ratio 0,65, limiti di confidenza al 95% da 0,53 a 0,80). La riduzione riscontrata equivale a 3 morti e 4 ospedalizzazioni in meno per ogni 100 soggetti trattati per un anno. I risultati erano analoghi con betabloccanti selettivi e non selettivi. Analisi di sensibilità e diagrammi a imbuto mostravano che per i dati riportati non erano rilevabili bias di pubblicazione.²⁷ La seconda revisione (data della ricerca 2004, 28 studi randomizzati, 7.637 soggetti) ha esaminato gli effetti dei betabloccanti in termini di stato funzionale. I pazienti inclusi, per il 95% con scompenso cardiaco di classe NYHA II-III [vedi Glossario], sono stati randomizzati a ricevere betabloccanti (4.015 soggetti) o placebo (3.622 soggetti). La revisione ha trovato che il trattamento con betabloccanti aumentava significativamente la percentuale dei soggetti con un miglioramento di almeno un grado nella classificazione NYHA (odds ratio 1,80, limiti di confidenza al 95% da 1,33 a 2,43, P<0,0001) e migliorava significativamente la tolleranza allo sforzo (differenza media 44,2 secondi, limiti di confidenza al 95% da 6,6 a 81,7 secondi, P=0,02).³¹
In soggetti con scompenso cardiaco grave: La terza revisione (data della ricerca non riportata, 4 studi randomizzati, 635 soggetti con scompenso cardiaco di classe IV in trattamento con ACE inibitori e diuretici associati o meno a digitalici) ha trovato che i betabloccanti riducevano significativamente la mortalità rispetto al placebo (56/313 con betabloccanti, 18%, vs 81/322 con placebo, 25%, rischio relativo 0,71, limiti di confidenza al 95% da 0,52 a 0,96).²⁸ Il primo degli studi non inclusi nelle revisioni (2.289 soggetti con scompenso cardiaco di classe IV) ha confrontato carvedilolo e placebo per un periodo di 10,4 mesi in pazienti con buona volemia (assenza di rantoli e ascite ed edema periferico minimo o assente), che avevano una frazione di eiezione inferiore al 25% ma non erano in terapia intensiva né ricevevano vasodilatatori per via endovenosa o farmaci inotropi positivi. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del riscontro di effetti positivi sulla sopravvivenza che superavano i limiti predefiniti. L’uso di betabloccanti riduceva infatti significativamente sia la mortalità (130/1.156 con betabloccanti, 11%, vs 190/1.133 con placebo, 17%, rischio relativo 0,65, limiti di confidenza al 95% da 0,52 a 0,81), sia l’esito combinato di morte od ospedalizzazione (425/1.156, 37%, vs 507/1.133, 45%, rischio relativo 0,76, limiti di confidenza al 95% da 0,67 a 0,87).³² Una pubblicazione successiva su questo studio ha riportato che rispetto al placebo il carvedilolo riduceva significativamente i giorni trascorsi in ospedale per qualsiasi causa (numero medio di giorni: 6,2 per paziente con carvedilolo vs 8,5 con placebo, P=0,0005) o per scompenso cardiaco (2,9 per paziente con carvedilolo vs 4,9 con placebo, P<0,0001).³⁵ Un’ulteriore pubblicazione ha riportato che in soggetti con scompenso cardiaco grave il carvedilolo riduceva in maniera non significativa rispetto al placebo la mortalità e l’esito combinato di morte od ospedalizzazione durante le prime 8 settimane di trattamento (mortalità: hazard ratio 0,75, limiti di confidenza al 95% da 0,41 a 1,35; morte od ospedalizzazione per qualsiasi causa: hazard ratio 0,85, limiti di confidenza al 95% da 0,67 a 1,07).³⁶ Il secondo degli studi non inclusi nelle revisioni ha confrontato bucindololo e placebo in pazienti con scompenso cardiaco grave (2.708 soggetti con scompenso cardiaco di classe III o IV e frazione di eiezione inferiore o uguale al 35%, di cui circa il 70% di etnia bianca e il 24% di etnia nera). Lo studio, che è stato interrotto prima del termine previsto per l’accumularsi dei dati ottenuti da altri studi sui betabloccanti, ha riscontrato una maggiore mortalità fra i soggetti trattati con placebo, ma la differenza non era statisticamente significativa (411/1.354 con bucindololo, 30,4%, vs 449/1.354 con placebo, 33,1%, hazard ratio 0,9, limiti di confidenza al 95% da 0,78 a 1,02). Lo studio ha inoltre rilevato un’interazione significativa tra etnia ed effetti del trattamento: in soggetti di etnia nera non si osservavano effetti positivi (hazard ratio 1,17, limiti di confidenza al 95% da 0,89 a 1,53), che erano invece significativi nei pazienti di altre etnie (hazard ratio 0,82, limiti di confidenza al 95% da 0,7 a 0,96).³³ La quarta revisione (data della ricerca non riportata, 6 studi randomizzati, 13.370 soggetti) ha valutato gli effetti dei betabloccanti in pazienti non trattati con ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. La revisione ha trovato che i betabloccanti riducevano la mortalità per tutte le cause rispetto al placebo, con effetti simili nei soggetti che assumevano o meno anche ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (rischio relativo 0,73, limiti di confidenza al 95% da 0,53 a 102 senza ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II vs 0,76, limiti di confidenza al 95% da 0,71 a 0,83 con ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II). La revisione ha inoltre riportato che gli ACE inibitori, prima dell’inizio del trattamento con betabloccanti, riducevano significativamente la mortalità per tutte le cause rispetto al placebo (rischio relativo 0,89, limiti di confidenza al 95% da 0,80 a 0,99) negli studi di durata inferiore a 3 mesi. L’impatto dei betabloccanti sulla mortalità e sul rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco in presenza o assenza di trattamento con ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è stato valutato in 3 studi (8.988 soggetti: rischio relativo vs placebo 0,81, limiti di confidenza al 95% da 0,16 a 1,08 senza ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II vs 0,78, limiti di confidenza al 95% da 0,74 a 0,83 con ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II). Un’analisi analoga sugli effetti degli ACE inibitori rispetto al placebo (prima dell’inizio del trattamento con betabloccanti) ha rilevato un rischio relativo di 0,85 (limiti di confidenza al 95% da 0,78 a 0,93) negli studi di durata inferiore a 3 mesi. Questi risultati indicano che in termini prognostici l’entità dei benefici associati all’uso di betabloccanti nei pazienti non trattati con ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II sono simili a quelli degli ACE inibitori; suggeriscono quindi che come trattamento di prima linea nei soggetti con scompenso cardiaco sistolico possono essere usati ACE inibitori o betabloccanti.²⁹ Il terzo degli studi non inclusi nelle revisioni (1.010 soggetti non trattati con ACE inibitori, betabloccanti o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) ha randomizzato i pazienti inclusi a ricevere bisoprololo (10 mg al giorno, 505 soggetti) o enalapril (10 mg 2 volte al giorno, 505 soggetti) per 6 mesi; il trattamento era quindi proseguito per altri 6-24 mesi con entrambi i farmaci. L’esito primario di mortalità per tutte le cause od ospedalizzazione è stato valutato in 178 soggetti (35%) trattati inizialmente con bisoprololo e in 186 soggetti (37%) trattati inizialmente con enalapril (hazard ratio 0,94, limiti di confidenza al 95% da 0,77 a 1,16). L’analisi condotta secondo il principio dell’intenzione al trattamento ha rilevato che bisoprololo ed enalapril erano altrettanto efficaci.³⁴
In soggetti anziani: La quinta revisione (data della ricerca non riportata, 5 studi randomizzati, 17.346 soggetti) ha confrontato gli effetti dei betabloccanti negli anziani (definiti in maniera variabile nei diversi studi in base a una soglia di 59-71 anni) e in pazienti di più giovane età. La revisione non ha rilevato differenze significative (P=0,38) nella riduzione della mortalità per tutte le cause associata al trattamento con betabloccanti, che era significativa in entrambi i gruppi (rischio relativo 0,66, limiti di confidenza al 95% da 0,52 a 0,85, nei pazienti più giovani, P=0,001, vs rischio relativo 0,76, limiti di confidenza al 95% da 0,64 a 0,90 nei pazienti più anziani, P=0,002).³⁰

Effetti negativi
Una revisione sistematica (data della ricerca 2002, 9 studi randomizzati, 14.594 soggetti, follow up 6-24 mesi) ha trovato che rispetto al placebo i betabloccanti riducevano i tassi di interruzione del trattamento (16% con betabloccanti vs 18% con placebo, rischio relativo 0,89, limiti di confidenza al 95% da 0,81 a 0,98), la mortalità (13% vs 17%, rischio relativo 0,73, limiti di confidenza al 95% da 0,62 a 0,85) e il rischio di peggioramento dello scompenso cardiaco (4 studi: rischio relativo 0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,71 a 0,98).³⁷ I betabloccanti erano associati a una frequenza significativamente maggiore di capogiri e bradicardia (capogiri, 4 studi: rischio relativo 1,37, limiti di confidenza al 95% da 1,09 a 1,71; bradicardia, 7 studi: rischio relativo 3,62, limiti di confidenza al 95% da 2,48 a 5,28), mentre non c’erano differenze significative tra betabloccanti e placebo nel rischio di ipotensione o astenia (ipotensione, 7 studi: rischio relativo 1,41, limiti di confidenza al 95% da 0,96 a 2,06; astenia, 3 studi: rischio relativo 1,04, limiti di confidenza al 95% da 0,97 a 1,11).

Commento
Il timore che i betabloccanti possano causare un peggioramento dello scompenso cardiaco, bradiaritmia o ipotensione non è stato confermato. Ci sono prove convincenti a sostegno dell’impiego di betabloccanti in soggetti con sintomi moderati (classe NYHA II-III) trattati con terapie standard che prevedono l’uso di ACE inibitori. Rimane da definire la validità dell’uso dei betabloccanti in soggetti con frazione di eiezione non compromessa o con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro asintomatica. Uno studio randomizzato (1.959 soggetti) ha trovato che rispetto al placebo il carvedilolo riduceva la mortalità per tutte le cause in soggetti con infarto miocardico acuto e frazione di eiezione ventricolare sinistra pari o inferiore al 40% (rischio assoluto: 12% con carvedilolo vs 15% con placebo, hazard ratio 0,77, limiti di confidenza al 95% da 0,6 a 0,98).³⁸
Differenti betabloccanti: Tutti gli studi randomizzati sui betabloccanti hanno riscontrato effetti positivi sulla mortalità, ma non è chiaro se tali effetti dipendano dal tipo di farmaco utilizzato. Uno studio randomizzato di piccole dimensioni (150 soggetti) che ha confrontato metoprololo e carvedilolo ha riscontrato alcune differenze in esiti surrogati, ma i 2 farmaci inducevano miglioramenti simili in termini di sintomi, tolleranza allo sforzo e qualità della vita.³⁹ Un altro studio randomizzato (3.029 soggetti) ha trovato che in soggetti con scompenso cardiaco il carvedilolo riduceva significativamente la mortalità per tutte le cause rispetto al metoprololo (512/1.511 con carvedilolo, 34%, vs 600/1.518 con metoprololo, 40%, hazard ratio 0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,74 a 0,93). Non sono invece emerse differenze significative fra i gruppi di trattamento per l’esito combinato di mortalità o ricoveri ospedalieri per tutte le cause (P=0,122).⁴⁰ Tuttavia, i dosaggi di metoprololo usati nello studio erano inferiori a quelli normalmente raccomandati; non erano inoltre state utilizzate le preparazioni a lunga durata d’azione che in uno studio randomizzato precedente si erano rivelate associate a benefici clinici significativi.²⁷ In soggetti di etnia non nera i risultati ottenuti con bucindololo e carvedilolo erano simili.³³
Differenti gruppi di pazienti: La mancanza di benefici per i soggetti di etnia nera inclusi in uno degli studi descritti³³ solleva la possibilità che esistano risposte al trattamento farmacologico delle malattie cardiovascolari dipendenti in maniera specifica dall’etnia. E’ inoltre possibile che ci siano risposte diverse nei pazienti diabetici. Una metanalisi che ha valutato gli effetti dei betabloccanti in soggetti con diabete e scompenso cardiaco (6 studi randomizzati, 13.129 soggetti) ha riscontrato una mortalità significativamente più alta nei diabetici rispetto ai non diabetici, indipendentemente dal tipo di trattamento (rischio relativo 1,25, limiti di confidenza al 95% da 1,15 a 1,36). Anche se i betabloccanti riducevano significativamente la mortalità nei soggetti con diabete (rischio relativo vs placebo 0,84, limiti di confidenza al 95% da 0,73 a 0,96), gli effetti positivi rimanevano significativamente inferiori a quelli osservati per i pazienti non diabetici (P=0,023).⁴¹ Un’altra metanalisi (7 studi randomizzati, 5.757 soggetti di cui il 25% con diabete) ha esaminato in maniera specifica gli effetti del carvedilolo, che si ritiene dotato di caratteristiche particolari rispetto agli altri betabloccanti. La metanalisi non ha rilevato differenze significative tra diabetici e non diabetici nella riduzione della mortalità associata al trattamento con carvedilolo (riduzione del rischio relativo vs placebo: 28%, limiti di confidenza al 95% da 3% a 46% nei soggetti con diabete, P=0,03, vs 37%, limiti di confidenza al 95% da 22% a 48% nei soggetti senza diabete, P<0,001; differenza tra i gruppi riportata come non significativa, valore di P non riportato) e nel numero di casi da trattare per un anno per prevenire un decesso (25, limiti di confidenza al 95% da 14 a 118 nei soggetti con diabete vs 23, limiti di confidenza al 95% da 17 a 37 nei soggetti senza diabete).⁴² Uno studio randomizzato controllato con placebo (2.128 soggetti, età media 76 anni, frazione di eiezione del ventricolo sinistro media 36%, >35% in circa un terzo dei casi) ha trovato che in anziani con scompenso cardiaco il nebivololo riduceva significativamente l’esito combinato di mortalità per tutte le cause o ricovero ospedaliero per cause cardiovascolari (31,1% con nebivololo vs 35,3% con placebo, hazard ratio 0,86, limiti di confidenza al 95% da 0,74 a 0,99), ma non la sola mortalità per tutte le cause (15,8% con nebivololo vs 18,1% con placebo, hazard ratio 0,88, limiti di confidenza al 95% da 0,71 a 1,08).⁴³ E’ però possibile che lo studio non abbia riscontrato un effetto statisticamente significativo sulla mortalità a causa dell’inclusione di molti pazienti con una frazione di eiezione superiore al 35%.

Defibrillatori cardiaci impiantabili

L’uso di defibrillatori cardiaci impiantabili riduce la mortalità in soggetti con scompenso cardiaco che hanno avuto un’aritmia ventricolare quasi fatale o sono ad alto rischio di morte improvvisa. I defibrillatori cardiaci impiantabili riducono la mortalità in soggetti con scompenso cardiaco dovuto a cardiomiopatia non ischemica.

Effetti positivi
Abbiamo trovato 2 revisioni sistematiche.^44,45 La prima (data della ricerca 2002, 8 studi randomizzati, 4.909 soggetti) ha valutato l’impiego di defibrillatori cardiaci impiantabili per la prevenzione primaria o secondaria di aritmie pericolose per la vita e morte improvvisa. La revisione ha documentato che rispetto al trattamento abituale [vedi Glossario] l’uso di defibrillatori impiantabili riduceva significativamente il rischio di morte improvvisa cardiaca e la mortalità globale sia considerando tutti gli studi inclusi (morte cardiaca: rischio relativo 0,43, limiti di confidenza al 95% da 0,35 a 0,53; morte per tutte le cause: rischio relativo 0,74, limiti di confidenza al 95% da 0,67 a 0,82), sia considerando separatamente gli studi di prevenzione secondaria (3 studi, 1.963 soggetti; morte cardiaca: rischio relativo 0,50, limiti di confidenza al 95% da 0,38 a 0,66; morte per tutte le cause: rischio relativo 0,76, limiti di confidenza al 95% da 0,65 a 0,89) e quelli di prevenzione primaria (5 studi, 2.946 soggetti; morte cardiaca: rischio relativo 0,37, limiti di confidenza al 95% da 0,27 a 0,50; morte per tutte le cause: rischio relativo 0,72, limiti di confidenza al 95% da 0,63 a 0,84). Negli studi di prevenzione primaria l’entità dei benefici in termini di mortalità assoluta aumentava con l’aumentare del rischio di base di morte cardiaca improvvisa.⁴⁴ La seconda revisione (data della ricerca 2004, 7 studi randomizzati, 2.110 soggetti con scompenso cardiaco dovuto a cardiomiopatia non ischemica) ha riportato che negli studi di prevenzione primaria inclusi l’uso di defibrillatori impiantabili riduceva significativamente la mortalità per tutte le cause rispetto al trattamento abituale (4 studi, 1.457 soggetti; rischio relativo 0,74, limiti di confidenza al 95% da 0,58 a 0,96). Negli studi di prevenzione secondaria l’impiego di defibrillatori riduceva la mortalità per tutte le cause in maniera non statisticamente significativa (2 studi, 256 soggetti; rischio relativo 0,69, limiti di confidenza al 95% da 0,39 a 1,24); tuttavia, è possibile che le dimensioni del campione esaminato non fossero sufficienti per cogliere una differenza significativa. La riduzione della mortalità risultava significativa se venivano analizzati insieme i dati di tutti gli studi inclusi nella revisione (rischio relativo 0,69, limiti di confidenza al 95% da 0,56 a 0,86).⁴⁵

Effetti negativi
La prima revisione ha trovato che le complicanze associate al trattamento con defibrillatori cardiaci impiantabili includevano infezioni perioperatorie (0,7-12,3%), funzionamento difettoso del defibrillatore (0,8-14%), emorragia grave (1-6%) e pneumotorace (<1%).⁴⁴ La seconda revisione non ha riportato effetti avversi.⁴⁵

Commento
I risultati delle revisioni indicano che gli effetti positivi dei defibrillatori cardiaci impiantabili sono maggiori di quelli del trattamento farmacologico per la prevenzione secondaria della morte cardiaca improvvisa e per la prevenzione primaria in alcuni gruppi ad alto rischio.^44,45 Dati i costi elevati, l'intervento dovrebbe però essere riservato ai soggetti per cui esistono indicazioni chiare. Ulteriori studi sono necessari per sviluppare strumenti di valutazione del rischio più accurati e per definire l’impatto del trattamento con defibrillatori impiantabili in diverse popolazioni di pazienti e in termini di qualità della vita. I soggetti con defibrillatori cardiaci impiantabili sono a rischio di shock inappropriati provocati dal dispositivo. Uno studio randomizzato ha trovato che il trattamento con amiodarone più un betabloccante può ridurre questo rischio rispetto al solo uso di sotalolo (hazard ratio 0,43, limiti di confidenza al 95% da 0,22 a 0,85, P=0,02) o altri betabloccanti (hazard ratio 0,27, limiti di confidenza al 95% da 0,14 a 0,52, P<0,001). Lo studio ha riscontrato un’incidenza leggermente più alta di bradicardia sintomatica e di eventi avversi polmonari e tiroidei nei pazienti trattati con amiodarone.⁴⁶ La scelta del trattamento per ridurre il rischio di shock deve essere condotta valutando i possibili miglioramenti nella qualità della vita e l’aumento, anche se modesto, del rischio di effetti avversi correlati alla terapia farmacologica.

Digossina

In soggetti con ritmo sinusale la digossina riduce il rischio di peggioramento clinico dello scompenso cardiaco e i ricoveri ospedalieri, ma non ha effetti significativi sulla mortalità rispetto al placebo.

Effetti positivi
Una revisione sistematica (data della ricerca 2003, 13 studi randomizzati con follow up di durata superiore a 7 settimane, 7.896 soggetti in ritmo sinusale) ha trovato che la digossina riduceva significativamente i ricoveri ospedalieri e il rischio di peggioramento del quadro clinico (ricovero ospedaliero, 4 studi, 7.262 soggetti: odds ratio 0,68, limiti di confidenza al 95% da 0,61 a 0,75; peggioramento clinico, 12 studi, 1.096 soggetti: odds ratio 0,31, limiti di confidenza al 95% da 0,21 a 0,43) ma non ha rilevato differenze significative tra digossina e placebo in termini di mortalità (8 studi, 7.756 soggetti: odds ratio 0,98, limiti di confidenza al 95% da 0,89 a 1,09).⁴⁷ In tutti gli studi inclusi nella revisione tranne uno il follow up era di 6 mesi o meno. Lo studio di maggiori dimensioni (6.800 soggetti con scompenso cardiaco di classe NYHA I-III [vedi Glossario], di cui il 94% già in terapia con ACE inibitori e l'82% con diuretici, 88% uomini, età media 64 anni) ha confrontato l’aggiunta in cieco di un trattamento con digossina o placebo per un periodo medio di 37 mesi. Lo studio ha trovato che la digossina non diminuiva significativamente la mortalità totale rispetto al placebo (rischio assoluto 1.181/3.397 con digossina, 34,8%, vs 1.194/3.403 con placebo, 35,1%, riduzione del rischio assoluto 0,3%, limiti di confidenza al 95% da -2% a +2,6%, rischio relativo 0,99, limiti di confidenza al 95% da 0,93 a 1,06). Il numero di soggetti ricoverati a causa di un peggioramento dello scompenso cardiaco era sostanzialmente diminuito nel gruppo in trattamento con digossina (910/3.397 con digossina, 27%, vs 1.180/3.403 con placebo, 35%, riduzione del rischio assoluto 8%, limiti di confidenza al 95% da 6% a 10%, rischio relativo 0,77, limiti di confidenza al 95% da 0,72 a 0,83, numero di casi da trattare 13, limiti di confidenza al 95% da 10 a 17). Analogamente ridotto era l’esito combinato di morte o ricovero ospedaliero a causa di un peggioramento dello scompenso cardiaco (1.041/3.397 con digossina, 31%, vs 1.291/3.403 con placebo, 38%, riduzione del rischio assoluto 7,3%, limiti di confidenza al 95% da 5,1% a 9,4%, rischio relativo 0,81, limiti di confidenza al 95% da 0,75 a 0,87).⁴⁸

Effetti negativi
La revisione non ha riportato informazioni sugli effetti avversi.⁴⁷ Lo studio di grandi dimensioni ha riscontrato un maggior numero di casi di sospetta tossicità da digossina fra i soggetti trattati con il farmaco (11,9% con digossina vs 7,9% con placebo; aumento del rischio assoluto 4%, limiti di confidenza al 95% da 2,4% a 5,8%, rischio relativo 1,50, limiti di confidenza al 95% da 1,30 a 1,73). Lo studio non ha rilevato differenze significative fra i gruppi nel rischio di fibrillazione ventricolare o tachicardia (37/3.397 con digossina, 1,1%, vs 27/3.403 con placebo, 0,8%, aumento del rischio assoluto +0,3%, limiti di confidenza al 95% da -0,1% a +1%, rischio relativo 1,37, limiti di confidenza al 95% da 0,84 a 2,24). Rispetto al placebo la digossina aumentava significativamente l'incidenza di aritmie sopraventricolari (2,5% con digossina vs 1,2% con placebo, aumento del rischio assoluto 1,3%, limiti di confidenza al 95% da 0,5% a 2,4%, rischio relativo 2,08, limiti di confidenza al 95% da 1,44 a 2,99) e di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado (1,2% vs 0,4%, aumento del rischio assoluto 0,8%, limiti di confidenza al 95% da 0,2% a 1,8%, rischio relativo 2,93, limiti di confidenza al 95% da 1,61 a 5,34).⁴⁸

Commento
Nessuno.

Antagonisti dei recettori dell'aldosterone

In soggetti con scompenso cardiaco grave trattati con diuretici, ACE inibitori e digossina l'aggiunta di spironolattone riduce la mortalità a 2 anni. In soggetti con infarto miocardico recente complicato da disfunzione ventricolare sinistra e scompenso cardiaco clinico l’aggiunta di eplerenone al trattamento già in atto (con ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, diuretici, betabloccanti o terapia di riperfusione coronarica) riduce la mortalità a 16 mesi.

Effetti positivi
Spironolattone: Abbiamo trovato uno studio randomizzato (1.663 soggetti con scompenso cardiaco di classe NYHA III-IV [vedi Glossario], frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al 35%) che ha confrontato spironolattone (25 mg al giorno) e placebo in pazienti già in terapia con ACE inibitori, diuretici dell'ansa e, per la maggior parte, digossina.⁴⁹ Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa del riscontro di una riduzione significativa della mortalità a 2 anni nel gruppo in trattamento con spironolattone (mortalità per tutte le cause: 284/822 con spironolattone, 35%, vs 386/841 con placebo, 46%, riduzione del rischio assoluto 11%, limiti di confidenza al 95% da 7% a 16%, rischio relativo 0,75, limiti di confidenza al 95% da 0,66 a 0,85, numero di casi da trattare 9, limiti di confidenza al 95% da 6 a 15).
Eplerenone: Abbiamo trovato uno studio randomizzato (6.632 soggetti) che ha confrontato eplerenone (un antagonista selettivo dei recettori dell’aldosterone) e placebo in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione <=40%) e sintomi clinici di scompenso cardiaco 3-14 giorni dopo un infarto miocardico, già in trattamento con ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, diuretici, betabloccanti o terapia di riperfusione coronarica (ma non con diuretici risparmiatori di potassio).⁵⁰ Lo studio ha rilevato che l’eplerenone riduceva significativamente la mortalità per tutte le cause a 16 mesi (478/3.319 con eplerenone, 14%, vs 554/3.313 con placebo, 17%, rischio relativo 0,85, limiti di confidenza al 95% da 0,75 a 0,96). L’eplerenone riduceva anche significativamente la mortalità per cause cardiovascolari (407/3.319, 12%, vs 483/3.313, rischio relativo 0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,72 a 0,94) e l’esito combinato di morte per cause cardiovascolari o ricovero per eventi cardiovascolari (885/3.319, 27%, vs 993/3.313, 30%, rischio relativo 0,87, limiti di confidenza al 95% da 0,79 a 0,95).

Effetti negativi
Il primo studio non ha trovato prove che l'aggiunta di spironolattone al trattamento con ACE inibitori sia associata a un rischio più alto di iperpotassiemia clinicamente significativa. Ginecomastia o mastodinia si sono osservate nel 10% degli uomini in terapia con spironolattore e nell'1% di quelli trattati con placebo (P<0,001).⁴⁹ Nel secondo studio l’incidenza di iperpotassiemia grave era significativamente più alta nel gruppo in trattamento con eplerenone (180/3.307 con eplerenone, 5,5%, vs 126/3.301 con placebo, 3,9%, P=0,002).⁵⁰

Commento
Il primo studio era di grandi dimensioni e ben disegnato.⁴⁹ Poiché nello studio sono stati inclusi solamente soggetti con scompenso di classe NYHA III-IV, i risultati ottenuti non sono necessariamente generalizzabili ai soggetti con scompenso cardiaco di minore gravità. Uno studio osservazionale⁵¹ ha analizzato dati relativi a pazienti ambulatoriali sulla frequenza di prescrizione dello spironolattone e sui tassi di ospedalizzazione per iperpotassiemia prima e dopo la pubblicazione di questo studio,⁴⁹ che ha documentato i benefici del trattamento con il farmaco. E’ emerso che dopo la pubblicazione dello studio sono aumentati significativamente sia i tassi di prescrizione dello spironolattone (da 34/1.000 soggetti a 149/1.000 soggetti, P<0,001) sia i ricoveri a causa di iperpotassiemia (da 2,4/1.000 soggetti a 11/1.000 soggetti, P<0,001) e la mortalità correlata (da 0,3/1.000 soggetti a 2/1.000 soggetti, P<0,001). Questi risultati sono importanti perché sottolineano la necessità di effettuare controlli adeguati nei pazienti trattati con spironolattone.

Idralazina

Non ci sono studi randomizzati sugli effetti della sola idralazina in soggetti con scompenso cardiaco. In pazienti già trattati con altri farmaci (tra cui diuretici, digossina, ACE inibitori o betabloccanti) l’associazione di idralazina e isosorbide dinitrato migliora la qualità della vita e riduce la mortalità rispetto al placebo.

Effetti positivi
Abbiamo trovato 2 studi randomizzati sugli effetti dell’associazione di idralazina e isosorbide dinitrato.^52,53 Il primo (642 uomini con scompenso cardiaco cronico stabile, età 18-75 anni) ha confrontato 3 interventi: idralazina più isosorbide dinitrato, prazosin e placebo. Lo studio ha rilevato che l’associazione di idralazina e isosorbide dinitrato riduceva significativamente la mortalità a 2 anni rispetto al placebo (78/186 con idralazina più isosorbide dinitrato, 42%, vs 139/273 con placebo, 51%; riduzione cumulativa stimata del rischio di morte 34%, limiti di confidenza al 95% da 4% a 54%, P<0,03).⁵² Nel secondo studio (1.050 soggetti afroamericani con scompenso cardiaco di classe NYHA III-IV [vedi Glossario]) l’esito primario era un punteggio composito derivato da valori pesati relativi a mortalità per tutte le cause, ospedalizzazione per scompenso cardiaco entro 18 mesi e cambiamenti nella qualità della vita a 6 mesi (da -6 a 2, con punteggi più alti indicanti esiti migliori). Lo studio ha trovato che l’associazione di idralazina e isosorbide dinitrato migliorava significativamente il punteggio composito rispetto al placebo (-0,1 con idralazina più isosorbide dinitrato vs -0,5 con placebo, P=0,01). Lo studio è stato interrotto dopo 10 mesi (termine previsto 18 mesi) a causa del riscontro di una mortalità più alta nel gruppo placebo (6% con idralazina più isosorbide dinitrato vs 10% con placebo, P=0,02). Il trattamento con idralazina più isosorbide dinitrato migliorava significativamente la qualità della vita a 6 mesi (misurata su una scala in cui i punteggi più bassi indicavano gli esiti migliori: -5,6 con idralazina più isosorbide dinitrato vs -2,7 con placebo, P=0,02).⁵³

Effetti negativi
Nel primo studio gli effetti avversi che causavano con maggiore frequenza l’interruzione del trattamento erano cefalea e capogiri (cefalea: 23/186 con idralazina più isosorbide dinitrato, 12%, vs 1/273 con placebo, 0,4%; capogiri: 12/186, 6%, vs 5/273, 2%; significatività non riportata).⁵² Il secondo studio ha rilevato che cefalea e capogiri erano significativamente più frequenti con idralazina più isosorbide dinitrato (cefalea: 48% con idralazina più isosorbide dinitrato vs 19% con placebo, P<0,001; capogiri: 29% vs 12%, P<0,001).⁵³ Una revisione sistematica ha sottolineato che il trattamento a lungo termine con idralazina è associato al rischio di sviluppo di una sindrome simil lupus eritematoso sistemico. Anche se il rischio correlato all’uso di basse dosi è piccolo, nei pazienti che assumono idralazina si consigliano esami per anticorpi antinucleo prima dell’inizio del trattamento e la ricerca di eventuali segni e sintomi di lupus eritematoso durante le visite di controllo; non sono invece ritenuti necessari esami regolari per gli anticorpi antinucleo. L’uso di idralazina va sospeso immediatamente se si riscontrano segni o sintomi di lupus eritematoso, perché la sindrome può causare complicanze potenzialmente fatali.⁵⁴

Commento
Tutti i soggetti inclusi nel primo studio erano già in trattamento con diuretici e digossina.⁵² I partecipanti al secondo studio seguivano una terapia standard, stabilita dal medico curante, che prevedeva l’uso di diuretici, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, betabloccanti, digossina o spironolattone.⁵³ L’associazione di idralazina e isosorbide dinitrato non è considerata un trattamento di prima linea per lo scompenso cardiaco, ma può essere usata insieme ad altri farmaci e nei pazienti che non tollerano ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.

Terapia di risincronizzazione cardiaca

La terapia di risincronizzazione cardiaca migliora la capacità funzionale e la qualità della vita e riduce i ricoveri per scompenso cardiaco e la mortalità per tutte le cause rispetto al trattamento convenzionale.

Effetti positivi
Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2003, 9 studi randomizzati, 3.216 soggetti, 85% con scompenso di classe NYHA III-IV [vedi Glossario])⁵⁵ e uno studio randomizzato successivo.⁵⁶ La revisione ha trovato che rispetto al trattamento convenzionale [vedi Glossario] la terapia di risincronizzazione cardiaca migliorava significativamente la qualità della vita e la capacità funzionale (riduzione media pesata nei punteggi di valutazione della qualità della vita in base al Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire [vedi Glossario]: 7,6 punti, limiti di confidenza al 95% da 3,8 a 11,5 punti; miglioramento della funzione di almeno una classe NYHA, 4 studi: 58% con risincronizzazione vs 37% con trattamento convenzionale, rischio relativo 1,6, limiti di confidenza al 95% da 1,3 a 1,9) e riduceva i ricoveri per scompenso cardiaco (rischio relativo 0,68, limiti di confidenza al 95% da 0,41 a 1,12); nei soggetti con sintomi di scompenso di grado III-IV la riduzione dei ricoveri era statisticamente significativa (rischio relativo 0,65, limiti di confidenza al 95% da 0,48 a 0,88). La terapia di risincronizzazione cardiaca riduceva inoltre significativamente la mortalità per tutte le cause e diminuiva la mortalità per scompenso cardiaco (mortalità per tutte le cause: rischio relativo 0,79, limiti di confidenza al 95% da 0,66 a 0,96; mortalità per scompenso cardiaco: rischio relativo 0,60, limiti di confidenza al 95% da 0,36 a 1,01).⁵⁵ Lo studio non incluso nella revisione (813 soggetti con scompenso cardiaco di classe NYHA III-IV) ha trovato che rispetto al trattamento convenzionale la terapia di risincronizzazione cardiaca riduceva significativamente la mortalità e l’esito combinato di mortalità per tutte le cause o ricovero per eventi cardiovascolari gravi (mortalità: 20% con risincronizzazione vs 30% con trattamento convenzionale, hazard ratio 0,64, limiti di confidenza al 95% da 0,48 a 0,85; esito combinato: 39% vs 55%, hazard ratio 0,63, limiti di confidenza al 95% da 0,51 a 0,77) e migliorava significativamente i sintomi e la qualità della vita (classe NYHA: 2,7 con risincronizzazione vs 2,1 con trattamento convenzionale, P<0,001; punteggio Minnesota Living with Heart Failure: P<0,001; punteggio European Quality of Life-5 Dimensions: P<0,001).⁵⁶

Effetti negativi
La revisione ha riportato che il tasso di successo dell’impianto di risincronizzazione cardiaca era del 90% (limiti di confidenza al 95% da 89% a 91%), con una mortalità durante l’impianto dello 0,4% (limiti di confidenza al 95% da 0,2% a 0,7%). In un follow up mediano di 6 mesi si erano verificati spostamenti delle batterie o disfunzioni meccaniche rispettivamente nel 9% (limiti di confidenza al 95% da 7% a 10%) e nel 7% dei soggetti trattati (limiti di confidenza al 95% da 5% a 8%).⁵⁵ Lo studio non incluso nella revisione ha segnalato, tra i 409 soggetti con pacemaker per la risincronizzazione cardiaca, 24 casi di spostamento delle batterie (5,9%), 10 di dissezione del seno coronarico (2,4%), 8 di erosione della tasca (2%), 6 di pneumotorace (1,5%) e 3 di infezione correlata all’impianto (0,7%).⁵⁶ Una revisione non sistematica che ha analizzato i risultati di 3 studi sul MIRACLE Implantable Cardiverter-Defibrillator Programme (2.078 soggetti) ha riportato che il tasso totale di successo dell’impianto era del 92% (1.903/2.078). Il rischio di complicanze perioperatorie andava dal 9% (solo pacemaker per la risincronizzazione cardiaca) al 21% (pacemaker più defibrillatore impiantabile), quello di complicanze postoperatorie dall’8,6% all’11,9%. La revisione ha rilevato che entro 6 mesi un ulteriore intervento (a causa di dislocazione del dispositivo, stimolazione extracardiaca o infezione) si era reso necessario nell’8% dei casi. La mortalità correlata alla procedura era dello 0,3%.⁵⁷

Commento
Lo studio non incluso nella revisione ha rilevato che la risincronizzazione riduceva anche il ritardo meccanico interventricolare, l’indice di volume sistolico residuo e l’area del flusso di rigurgito mitralico (P<0,01 per tutti i confronti).⁵⁶ I dati riportati dalla revisione e dallo studio indicano che la terapia di risincronizzazione è associata a effetti positivi;^55,56 i soggetti che sembrano trarre i maggiori benefici sono quelli con sintomi di scompenso cardiaco più gravi. Nella maggior parte dei casi gli studi includevano soggetti ben selezionati, sottoposti alla procedura in centri altamente specializzati; è quindi possibile che i risultati sovrastimino i potenziali benefici della terapia di risincronizzazione cardiaca.

Antiaritmici

Non ci sono prove chiare di effetti positivi dell’amiodarone sulla mortalità. I risultati di studi condotti su pazienti trattati dopo infarto miocardico indicano che l’uso di farmaci antiaritmici diversi dall’amiodarone (a parte i betabloccanti) può aumentare la mortalità in soggetti con scompenso cardiaco.

Effetti positivi
Amiodarone: Abbiamo trovato 2 revisioni sistematiche.^58,59 La prima (data della ricerca 1997, 10 studi randomizzati, 4.766 soggetti) ha incluso pazienti affetti da diverse condizioni (scompenso cardiaco sintomatico e asintomatico, aritmie ventricolari, infarto miocardico recente e arresto cardiaco recente). Otto degli studi identificati dalla revisione hanno riportato dati sulla mortalità. La revisione ha trovato che l'amiodarone, in un arco di tempo di 3-24 mesi, riduceva la mortalità totale rispetto a placebo o trattamento convenzionale [vedi Glossario] (436/2.262 con amiodarone, 19%, vs 507/2.263 nei soggetti di controllo, 22%, riduzione del rischio assoluto 3%, limiti di confidenza al 95% da 0,8% a 5,3%, rischio relativo 0,86, limiti di confidenza al 95% da 0,76 a 0,96). La revisione non ha condotto analisi per sottogruppi sui soggetti con scompenso cardiaco.⁵⁸ La seconda revisione (data della ricerca non riportata) ha identificato 8 studi randomizzati su pazienti dopo infarto miocardico acuto (5.101 soggetti) e 5 studi randomizzati su pazienti con scompenso cardiaco (1.452 soggetti) che hanno confrontato la somministrazione profilattica di amiodarone con placebo o trattamento convenzionale. Il follow up medio era di 16 mesi. Dall'analisi dei risultati complessivi dei 13 studi è emerso che la mortalità totale era inferiore nel gruppo trattato con amiodarone (mortalità annua: 10,9% con amiodarone vs 12,3% nei soggetti di controllo). L'effetto risultava statisticamente significativo applicando alcuni metodi di calcolo (modello a effetti fissi: odds ratio 0,87, limiti di confidenza al 95% da 0,78 a 0,99) ma non altri (modello a effetti casuali: odds ratio 0,85, limiti di confidenza al 95% da 0,71 a 1,02). L'effetto dell'amiodarone era significativamente maggiore negli studi in cui il farmaco era confrontato con la terapia convenzionale, rispetto agli studi controllati con placebo. L'amiodarone diminuiva in maniera significativa, rispetto al placebo, il numero delle morti classificate come aritmiche o improvvise (odds ratio 0,71, limiti di confidenza al 95% da 0,59 a 0,85). Analisi per sottogruppi hanno rilevato effetti significativi dell’amiodarone nei 5 studi condotti su soggetti con scompenso cardiaco (mortalità annua: 19,9% vs 24,3% con placebo, odds ratio 0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,70 a 0,99).⁵⁹
Altri antiaritmici: A parte i betabloccanti, altri farmaci antiaritmici (come gli antiaritmici di classe I chinidina, procainamide o flecainide) aumentano la mortalità nei soggetti ad alto rischio [vedi Capitolo «Prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari»].

Effetti negativi
Amiodarone: La seconda revisione ha rilevato che l'amiodarone non aumentava significativamente la frequenza delle morti non dovute ad aritmie (odds ratio 1,02, limiti di confidenza al 95% da 0,87 a 1,19). Negli studi controllati con placebo, dopo 2 anni il 41% dei soggetti trattati con amiodarone e il 27% di quelli nel gruppo placebo avevano interrotto permanentemente il trattamento. In 10 studi di confronto tra amiodarone e placebo il farmaco aumentava le probabilità di reazioni avverse (odds ratio 2,22, limiti di confidenza al 95% da 1,83 a 2,68). L'effetto collaterale più frequente era la nausea. Tra gli effetti collaterali gravi l'ipotiroidismo era il più comune (7% con amiodarone vs 1,1% nei soggetti di controllo). Anche ipertiroidismo (1,4% vs 0,5%), neuropatie periferiche (0,5% vs 0,2%), infiltrati polmonari (1,6% vs 0,5%), bradicardia (2,4% vs 0,8%) e disfunzioni epatiche (1% vs 0,4%) erano più frequenti fra i soggetti trattati con amiodarone.⁵⁹
Altri antiaritmici: Questi farmaci (soprattutto gli antiaritmici di classe I) possono aumentare la mortalità [vedi Capitolo «Prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari»].

Commento
Amiodarone: Negli studi di confronto con il trattamento convenzionale gli effetti dell’amiodarone risultavano maggiori di quelli riportati dagli studi controllati con placebo.⁵⁹ Ciò indica la possibile presenza di un errore sistematico; il follow up non in cieco può essere associato a una minore aderenza alla terapia convenzionale o a una migliore aderenza a quella con amiodarone. Sono necessari ulteriori studi per valutare gli effetti dell'amiodarone su mortalità e morbilità nei soggetti con scompenso cardiaco.

Trattamento antiaggregante

Prove limitate indicano che non ci sono differenze significative fra aspirina e nessun trattamento antitrombotico nell’esito combinato di morte, infarto miocardico e ictus a 27 mesi. Non ci sono differenze tra aspirina e warfarin nell’esito combinato di ictus non fatale, embolia periferica o polmonare, infarto miocardico, ospedalizzazione, peggioramento dello scompenso cardiaco o morte per qualsiasi causa.

Effetti positivi
Antiaggreganti vs non trattamento: Abbiamo trovato 2 revisioni sistematiche (data della ricerca 2000⁶⁰ e 2001⁶¹) che hanno identificato lo stesso studio randomizzato (279 soggetti, per il 70% con scompenso cardiaco di classe NYHA III [vedi Glossario] di confronto tra aspirina (300 mg al giorno), warfarin (INR [vedi Glossario] 2,5) e nessun trattamento antitrombotico.⁶² Lo studio non ha rilevato differenze significative fra aspirina e nessun trattamento antitrombotico nell’esito combinato di morte, infarto miocardico e ictus a un follow up medio di 27 mesi (32% con aspirina vs 27% senza trattamento antitrombotico; valore di P riportato come non significativo), ma ha trovato che l’aspirina aumentava significativamente i ricoveri ospedalieri per tutte le cause (P<0,05; dati numerici assoluti non riportati).
Antiaggreganti vs anticoagulanti: Lo studio identificato dalle revisioni non ha rilevato differenze significative tra aspirina e warfarin nell’esito combinato di morte, infarto miocardico e ictus a un follow up medio di 27 mesi (32% con aspirina vs 26% con warfarin; valore di P riportato come non significativo), ma ha trovato che il tasso di ricoveri ospedalieri per tutte le cause era significativamente più alto con aspirina (P=0,05; non sono stati riportati altri dati).⁶² Abbiamo trovato un altro studio randomizzato su 197 soggetti (età 20-75 anni) con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV causato da cardiomiopatia dilatativa idiopatica o da infarto miocardico. I pazienti con precedente infarto miocardico (115 soggetti) sono stati randomizzati al trattamento con aspirina o warfarin. Lo studio non ha rilevato differenze nell'esito primario combinato di ictus non fatale, embolia periferica o polmonare, infarto miocardico, ospedalizzazione, peggioramento dello scompenso cardiaco o morte per qualsiasi causa (14,9/100 anni paziente con aspirina vs 15,7/100 anni paziente con warfarin; valore di P non riportato).⁶³

Effetti negativi
Il primo studio ha segnalato 5 eventi emorragici con aspirina, contro 4 nei soggetti trattati con warfarin (numero totale dei soggetti in ciascun gruppo non riportato).⁶² Una delle revisioni ha rilevato che il numero complessivo delle reazioni avverse gravi era simile in tutti i gruppi di intervento (198 con aspirina vs 173 con warfarin vs 178 senza trattamento antitrombotico, P=0,08).⁶⁰

Commento
In soggetti non trattati con ACE inibitori: Non abbiamo trovato revisioni sistematiche o studi randomizzati. Abbiamo trovato un’analisi di coorte retrospettiva all’interno di uno studio randomizzato (642 uomini con scompenso cardiaco) che ha confrontato idralazina più isosorbide dinitrato con prazosin o placebo in pazienti trattati con digossina e diuretici [vedi Effetti positivi dell'intervento «Idralazina»].⁶⁴ Aspirina, dipiridamolo o entrambi sono stati usati a discrezione dei ricercatori. Il numero di eventi tromboembolici era basso in entrambi i gruppi (solo un ictus e nessuna embolia polmonare o periferica in 184 soggetti trattati per anni con farmaci antiaggreganti vs 21 ictus, 4 embolie periferiche e 4 embolie polmonari in 1.068 soggetti non trattati con antiaggreganti; 0,5 eventi per 100 anni persona con farmaci antiaggreganti vs 2 eventi per 100 anni persona senza antiaggreganti; P=0,07).
In soggetti trattati con ACE inibitori: Non abbiamo trovato studi randomizzati, ma abbiamo identificato 2 studi di coorte retrospettivi.^64,65 La prima analisi retrospettiva ha valutato, all'interno di uno studio randomizzato di confronto tra enalapril e idralazina più isosorbide dinitrato (804 uomini con scompenso cardiaco cronico), gli effetti di farmaci antiaggreganti usati a discrezione dei singoli ricercatori sull’incidenza di ictus, embolia arteriosa periferica ed embolia polmonare. L'analisi ha rilevato che l’incidenza globale di eventi tromboembolici era bassa anche in assenza di trattamento antiaggregante; l’uso di antiaggreganti riduceva il tasso di eventi tromboembolici, ma la differenza non era significativa (1,6 per 100 anni paziente con farmaci antiaggreganti vs 2,1 eventi per 100 anni paziente senza farmaci antiaggreganti, P=0,48).⁶⁴ La seconda analisi di coorte è stata condotta nell'ambito di 2 studi randomizzati che hanno confrontato enalapril e placebo (2.569 soggetti con disfunzione ventricolare sinistra sintomatica e asintomatica). L’analisi ha riscontrato che nei pazienti trattati con farmaci antiaggreganti la mortalità era significativamente inferiore (hazard ratio normalizzato per le differenze iniziali 0,82, limiti di confidenza al 95% da 0,73 a 0,92).⁶⁵ Un’analisi per sottogruppi ha suggerito un possibile effetto positivo nei soggetti randomizzati al trattamento con placebo (mortalità con farmaci antiaggreganti vs senza farmaci antiaggreganti: hazard ratio 0,68, limiti di confidenza al 95% da 0,58 a 0,8), ma non nei soggetti randomizzati al trattamento con enalapril (hazard ratio 1,00, limiti di confidenza al 95% da 0,85 a 1,17). Entrambi gli studi presentano però i limiti caratteristici degli studi con disegno di coorte retrospettivo. Il primo non ha riportato dati sulle percentuali dei soggetti che assumevano aspirina o altri farmaci antiaggreganti;⁶⁴ l’altro ha segnalato che più del 95% dei soggetti assumeva aspirina, ma senza fornire informazioni sui dosaggi o la regolarità del trattamento.⁶⁵ Una revisione non sistematica retrospettiva (4 studi randomizzati, 96.712 soggetti) ha riscontrato una riduzione simile della mortalità a 30 giorni con ACE inibitori e interventi di controllo in pazienti trattati o meno con aspirina (con aspirina: odds ratio 0,94, limiti di confidenza al 95% da 0,89 a 0,99; senza aspirina: odds ratio 0,90, limiti di confidenza al 95% da 0,81 a 1,01).⁶⁶ Tuttavia la validità dell’analisi è dubbia, in quanto il gruppo che non assumeva aspirina era formato da soggetti più anziani e con prognosi di partenza peggiore. Sono necessarie ulteriori ricerche per definire gli effetti del trattamento antiaggregante in combinazione con ACE inibitori in soggetti con scompenso cardiaco.

Trattamento anticoagulante

Prove limitate indicano che non ci sono differenze significative tra warfarin e nessun trattamento antitrombotico nell’esito combinato di morte, infarto miocardico e ictus a 27 mesi. Non ci sono differenze tra warfarin e aspirina nell’esito combinato di ictus non fatale, embolia periferica o polmonare, infarto miocardico, ospedalizzazione, peggioramento dello scompenso cardiaco o morte per qualsiasi causa.

Effetti positivi
Anticoagulanti vs non trattamento: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2001, 1 studio randomizzato)⁶¹ e uno studio randomizzato successivo.⁶³ Lo studio identificato dalla revisione (279 soggetti, per il 70% di classe NYHA III [vedi Glossario]) ha confrontato warfarin (INR [vedi Glossario] 2,5), aspirina (300 mg al giorno) e nessun trattamento antitrombotico. Lo studio non ha rilevato differenze significative tra warfarin e nessun trattamento antitrombotico nell’esito combinato di morte, infarto miocardico e ictus a un follow up medio di 27 mesi (26% con warfarin vs 27% senza trattamento antitrombotico; valore di P non riportato).⁶² Lo studio non incluso nella revisione, condotto su 197 soggetti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV causato da cardiomiopatia dilatativa idiopatica o da infarto miocardico (età 20-75 anni), ha randomizzato i pazienti con cardiomiopatia dilatativa (82 soggetti) al trattamento con aspirina o placebo. Lo studio ha riportato che il warfarin riduceva l'esito primario combinato di ictus non fatale, embolia periferica o polmonare, infarto miocardico, ospedalizzazione, peggioramento dello scompenso cardiaco o morte per qualsiasi causa (8,9/100 anni paziente con warfarin vs 14,8/100 anni paziente con placebo) ma non ha valutato la significatività della differenza tra i gruppi.⁶³
Anticoagulanti vs antiaggreganti: [vedi Effetti positivi dell'intervento «Trattamento antiaggregante»].

Effetti negativi
Il primo studio ha segnalato 4 eventi emorragici con warfarin, contro nessuno nei soggetti non trattati con antitrombotici (numero totale dei soggetti in ciascun gruppo non riportato).⁶² Il secondo studio ha rilevato che il tasso di eventi emorragici associato all'uso di warfarin era pari a 4,6/100 anni paziente; lo studio non ha riscontrato eventi emorragici nel gruppo di controllo.⁶³

Commento
Le dimensioni relativamente ridotte dei 2 studi descritti^62,63 non consentono di trarre conclusioni affidabili sugli effetti del trattamento anticoagulante in soggetti con scompenso cardiaco e ritmo sinusale. La revisione⁶¹ ha identificato altri 3 studi non randomizzati. La metanalisi dei dati derivati da questi studi e dallo studio randomizzato⁶² ha rilevato che il trattamento anticoagulante, rispetto al non trattamento, riduceva significativamente la mortalità per tutte le cause (1.087 soggetti: odds ratio 0,64, limiti di confidenza al 95% da 0,45 a 0,90) e gli eventi cardiovascolari (1.130 soggetti: odds ratio 0,26, limiti di confidenza al 95% da 0,16 a 0,43). La metanalisi di 2 studi non randomizzati (645 soggetti) non ha riscontrato differenze significative tra warfarin e non trattamento nel rischio di complicanze emorragiche (odds ratio 1,52, limiti di confidenza al 95% da 0,56 a 4,10).⁶¹ Gli studi controllati non randomizzati sono stati condotti nei primi anni cinquanta su soggetti ospedalizzati con un'alta prevalenza di malattia reumatica e fibrillazione atriale, e hanno utilizzato metodi che oggi potrebbero essere considerati non adeguati. Un’analisi retrospettiva ha valutato gli effetti di farmaci anticoagulanti usati a discrezione dei singoli ricercatori in studi randomizzati sull’incidenza di ictus, embolia arteriosa periferica ed embolia polmonare.⁶⁴ La prima coorte veniva da uno studio randomizzato (642 uomini con scompenso cardiaco cronico) che ha confrontato idralazina e isosorbide dinitrato con prazosin o placebo [vedi Effetti positivi dell'intervento «Idralazina»]. La seconda coorte veniva da un altro studio randomizzato (804 uomini con scompenso cardiaco cronico) che ha confrontato enalapril con idralazina più isosorbide di nitrato. Tutti i soggetti ricevevano digossina e diuretici. L’analisi ha trovato che in assenza di trattamento l’incidenza di eventi tromboembolici era bassa (2,7/100 anni persona nel primo studio; 2,1/100 anni persona nel secondo studio) e che il trattamento con anticoagulanti non riduceva l’incidenza di eventi tromboembolici (2,9/100 anni persona nel primo studio; 4,8/100 anni persona nel secondo studio). In questo gruppo di soggetti la presenza di fibrillazione atriale non era associata a un rischio di eventi tromboembolici più alto. Un’altra analisi retrospettiva è stata condotta nell'ambito di 2 studi randomizzati (2.569 soggetti con disfunzione ventricolare sinistra sintomatica e asintomatica) che hanno confrontato enalapril e placebo.⁶⁷ L’analisi ha riscontrato una mortalità durante il follow up significativamente più bassa nei soggetti trattati con warfarin (hazard ratio normalizzato per le differenze iniziali 0,76, limiti di confidenza al 95% da 0,65 a 0,89). L’uso di warfarin era associato a una riduzione dell’esito combinato di morte e ospedalizzazione per scompenso cardiaco (hazard ratio aggiustato 0,82, limiti di confidenza al 95% da 0,72 a 0,93). Gli effetti positivi del warfarin non erano significativamente influenzati da fattori quali presenza di sintomi, randomizzazione a enalapril o a placebo, sesso, presenza di fibrillazione atriale, età, frazione di eiezione, classificazione NYHA o cause dello scompenso cardiaco. Il warfarin riduceva la mortalità per cause cardiache, in particolare le morti improvvise o associate a scompenso cardiaco e infarto miocardico. Nessuno dei 2 studi retrospettivi era stato progettato per determinare l’incidenza di eventi tromboembolici nello scompenso cardiaco o gli effetti del trattamento anticoagulante. Gli studi non hanno riportato informazioni sul grado di anticoagulazione o sulle modalità con cui il warfarin veniva utilizzato. Abbiamo trovato diversi altri studi di coorte che hanno riscontrato una riduzione degli eventi tromboembolici in seguito a trattamento anticoagulante, ma i risultati di questi studi si riferivano a gruppi di soggetti troppo piccoli per fornire dati utili.

Calcioantagonisti

I calcioantagonisti non hanno effetti positivi significativi sulla mortalità rispetto al placebo, ma possono peggiorare i sintomi di scompenso cardiaco e aumentare la mortalità dopo infarto miocardico in soggetti con congestione polmonare o disfunzione ventricolare sinistra.

Effetti positivi
Dopo infarto miocardico: [vedi Capitolo «Infarto miocardico acuto»].
Altri tipi di scompenso cardiaco: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca non riportata, 18 studi randomizzati, 3.128 soggetti con scompenso cardiaco da moderato a grave per più di 2 mesi) sui calcioantagonisti diidropiridinici di seconda generazione,⁶⁸ una revisione non sistematica sui calcioantagonisti in generale (3 studi randomizzati, 1.790 soggetti con scompenso cardiaco)⁶⁹ e uno studio randomizzato.⁷⁰ La revisione sistematica non ha rilevato differenze significative nella mortalità (2 studi, 1.603 soggetti: odds ratio 0,94, limiti di confidenza al 95% da 0,79 a 1,12; eterogeneità significativa, P=0,48).⁶⁸ Lo studio di maggiori dimensioni identificato dalla revisione non sistematica (1.153 soggetti di classe NYHA [vedi Glossario] III-IV con frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al 30%, in trattamento con diuretici, digossina e ACE inibitori) non ha riscontrato differenze significative tra amlodipina e placebo nell’esito combinato di morte per tutte le cause e ricoveri ospedalieri dovuti a eventi cardiovascolari in un periodo di 14 mesi (222/571 con amlodipina, 39%, vs 246/582 con placebo, 42%, riduzione del rischio assoluto +3,4%, limiti di confidenza al 95% da -2,3% a +8,8%, rischio relativo 0,92, limiti di confidenza al 95% da 0,79 a 1,06).^69,71 L'analisi del sottogruppo di soggetti con cardiomiopatia idiopatica ha riscontrato una riduzione significativa della mortalità (45/209 con amlodipina, 22%, vs 74/212 con placebo, 35%, riduzione del rischio assoluto 13%, limiti di confidenza al 95% da 5% a 20%, rischio relativo 0,62, limiti di confidenza al 95% da 0,43 a 0,85), mentre non c'erano differenze significative nel sottogruppo di soggetti con scompenso dovuto a malattia coronarica. Il secondo studio (186 soggetti con cardiomiopatia dilatativa idiopatica, classe NYHA I-III), che ha confrontato diltiazem e placebo, non ha rilevato differenze in termini di sopravvivenza nei soggetti non sottoposti a trapianto cardiaco, anche se i pazienti trattati con diltiazem mostravano un miglioramento della funzionalità cardiaca, della tolleranza allo sforzo e della qualità della vita. Il terzo studio (451 soggetti con scompenso cardiaco lieve, classe NYHA II-III), che ha confrontato felodipina e placebo, non ha riscontrato effetti significativi del trattamento.⁶⁹ Lo studio non incluso nelle revisioni (2.590 soggetti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV, follow up medio 1,5-1,6 anni) non ha rilevato differenze significative nella mortalità tra mibefradil e placebo (350/1.295 con mibefradil, 27%, vs 319/1.295 con placebo, 24,6%, rischio relativo 1,10, limiti di confidenza al 95% da 0,96 a 1,25).⁷⁰

Effetti negativi
La revisione sistematica ha trovato che i calcioantagonisti diidropiridinici di seconda generazione non causavano effetti avversi significativi.⁶⁸ L'ultimo studio ha rilevato che l’uso di mibefradil era associato a un aumento della mortalità rispetto al placebo in soggetti trattati con digossina, antiaritmici di classe I o II, amiodarone o farmaci associati a torsione di punta.⁷⁰ I calcioantagonisti possono peggiorare i sintomi dello scompenso cardiaco e aumentare la mortalità in soggetti con congestione polmonare o frazione di eiezione inferiore al 40% dopo infarto miocardico [vedi Capitolo «Infarto miocardico acuto»].⁶⁹

Commento
Molti degli studi avevano una potenza statistica insufficiente e limiti di confidenza ampi. E' in corso uno studio randomizzato sull’uso di amlodipina in soggetti con cardiomiopatia dilatativa idiopatica.

Inotropi positivi diversi dalla digossina

In soggetti con scompenso cardiaco farmaci inotropi positivi diversi dalla digossina (ibopamina, milrinone, vesnarinone) aumentano la mortalità a 6-11 mesi rispetto al placebo. L’uso per via endovenosa di inotropi positivi che agiscono sul sistema adrenergico (come dobutamina, dopexamina e toborinone) è associato a un aumento non significativo della mortalità; non ci sono prove sufficienti di effetti positivi sui sintomi. Gli inibitori della fosfodiesterasi III aumentano la mortalità rispetto al placebo.

Effetti positivi
Abbiamo trovato una revisione non sistematica⁶⁹ e 2 revisioni sistematiche.^72,73 La revisione non sistematica (data della ricerca non riportata, 6 studi randomizzati, 8.006 soggetti) ha rilevato che il trattamento con farmaci inotropi non digitalici aumentava la mortalità rispetto al placebo. Uno degli studi identificati dalla revisione (3.833 soggetti con scompenso cardiaco) ha riscontrato un aumento significativo della mortalità in seguito al trattamento con vesnarinone (60 mg al giorno) per 9 mesi (292/1.275 con vesnarinone, 23%, vs 242/1.280 con placebo, 19%, aumento del rischio assoluto 4%, limiti di confidenza al 95% da 1% a 8%, rischio relativo 1,21, limiti di confidenza al 95% da 1,04 a 1,4).⁷⁴ Un altro studio (1.088 soggetti con scompenso cardiaco) ha trovato che il milrinone aumentava significativamente la mortalità in un periodo di 6 mesi (168/561 con milrinone, 30%, vs 127/527 con placebo, 24%, aumento del rischio assoluto 6%, limiti di confidenza al 95% da 0,5% a 12%, rischio relativo 1,24, limiti di confidenza al 95% da 1,02 a 1,49).⁷⁵ Un terzo studio (1.906 soggetti con scompenso cardiaco) ha confrontato ibopamina e placebo per un periodo di 11 mesi. Lo studio ha trovato che l’uso di ibopamina era associato a un aumento significativo della mortalità (232/953 con ibopamina, 25%, vs 193/953 con placebo, 20%, rischio relativo 1,26, limiti di confidenza al 95% da 1,04 a 1,53).⁷⁶ La revisione ha riportato che alcuni studi segnalavano miglioramenti della capacità funzionale e della qualità della vita, ma rispetto a questi esiti non tutti gli studi riportavano dati concordanti.⁶⁹ La prima revisione sistematica (data della ricerca 2000, 21 studi randomizzati, 632 soggetti) ha valutato l’uso per via endovenosa di farmaci inotropi positivi con effetti sul sistema adrenergico. Gli studi inclusi erano per lo più di piccole dimensioni; 16 (474 soggetti) hanno fornito dati derivati da esami emodinamici invasivi in soggetti con scompenso cardiaco sintomatico grave, mentre 5 (158 soggetti) hanno valutato gli effetti del trattamento intermittente con questi farmaci in pazienti ambulatoriali. Undici studi hanno confrontato l’impiego di inotropi positivi (tra cui dobutamina, dopexamina, toborinone e milrinone) con placebo o non trattamento. La revisione ha rilevato che l’uso per via endovenosa di inotropi positivi con effetti sul sistema adrenergico era associato a un aumento della mortalità, anche se la differenza rispetto a placebo o non trattamento non era statisticamente significativa (11 studi: odds ratio 1,5, limiti di confidenza al 95% da 0,51 a 3,92; dati numerici assoluti non riportati). Gli studi inclusi nella revisione non hanno fornito dati sufficienti per valutare gli effetti del trattamento sui sintomi (vedi commento).⁷² La seconda revisione sistematica (data della ricerca 2004, 21 studi randomizzati, 8.408 soggetti) ha trovato che gli inibitori della fosfodiesterasi III aumentavano la mortalità rispetto al placebo (rischio relativo 1,17, limiti di confidenza al 95% da 1,06 a 1,30, P<0,001). La revisione ha rilevato che gli effetti negativi sulla mortalità per tutte le cause erano indipendenti dalla gravità dello scompenso cardiaco, dal trattamento con altri farmaci e dal tipo di inibitore della fosfodiesterasi III utilizzato.⁷³

Effetti negativi
Nella maggior parte degli studi l’uso di inotropi positivi non digitalici era associato a un incremento della mortalità.^69,72,73

Commento
Secondo le conclusioni della prima revisione sistematica, “farmaci inotropi positivi che agiscono sul sistema adrenergico vengono spesso somministrati per via endovenosa in soggetti con scompenso cardiaco in peggioramento per raggiungere obiettivi emodinamici arbitrari; le nostre analisi mostrano che le prove di effetti positivi sui sintomi o sugli esiti sono molto scarse e sollevano dubbi sulla sicurezza del trattamento con questi farmaci”.⁷²

Quesito

Quali sono gli effetti degli ACE inibitori nei soggetti ad alto rischio di scompenso cardiaco?

Interventi

ACE inibitori nei soggetti ad alto rischio di scompenso cardiaco

In soggetti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica gli ACE inibitori ritardano l’insorgenza di scompenso cardiaco sintomatico e riducono il rischio di eventi cardiovascolari, i ricoveri per scompenso cardiaco e la mortalità per tutte le cause rispetto al placebo.

Effetti positivi
Abbiamo trovato una revisione sistematica⁷⁷ e 3 studi randomizzati.^78-80 La revisione ha incluso 3 studi randomizzati su 29.805 soggetti con vasculopatia ma senza scompenso cardiaco o disfunzione ventricolare sinistra e 5 studi randomizzati su 12.763 soggetti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro o scompenso cardiaco. La revisione ha rilevato che nel primo gruppo di pazienti gli ACE inibitori, rispetto al placebo, riducevano significativamente la mortalità per tutte le cause (odds ratio 0,86, limiti di confidenza al 95% da 0,79 a 0,94, P=0,0004), il rischio di infarto miocardico non fatale (odds ratio 0,82, limiti di confidenza al 95% da 0,75 a 0,91, P=0,0001) e i ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco (odds ratio 0,77, limiti di confidenza al 95% da 0,67 a 0,90, P=0,0007). Effetti positivi simili si riscontravano nei soggetti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro o scompenso cardiaco (mortalità per tutte le cause: odds ratio 0,80, limiti di confidenza al 95% da 0,74 a 0,87, P<0,0001; infarto miocardico non fatale: odds ratio 0,77, limiti di confidenza al 95% da 0,67 a 0,88, P=0,0001; ospedalizzazione per scompenso cardiaco: odds ratio 0,66, limiti di confidenza al 95% da 0,60 a 0,74, P<0,0001) e nell’analisi combinata dei dati relativi ai 2 gruppi di pazienti (mortalità per tutte le cause: odds ratio 0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,79 a 0,88, P<0,0001; infarto miocardico non fatale: odds ratio 0,80, limiti di confidenza al 95% da 0,74 a 0,87, P<0,0001; ospedalizzazione per scompenso cardiaco: odds ratio 0,70, limiti di confidenza al 95% da 0,64 a 0,76, P<0,0001). Non c’era eterogeneità tra i gruppi.⁷⁷ Il primo degli studi non inclusi nella revisione ha trovato che in soggetti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica dopo infarto miocardico il captopril riduceva il rischio di eventi ischemici, di infarto miocardico e di infarto miocardico fatale (tutti gli eventi ischemici: 29% con captopril vs 33% con placebo, rischio relativo 0,86, limiti di confidenza al 95% da 0,74 a 1,00; infarto miocardico: 12% vs 15%, rischio relativo 0,75, limiti di confidenza al 95% da 0,60 a 0,95; infarto miocardico fatale: 5% vs 7%, rischio relativo 0,68, limiti di confidenza al 95% da 0,49 a 0,96).⁷⁸ Il secondo studio (follow up a 12 anni di uno studio di confronto tra enalapril e placebo⁸¹ incluso nella revisione) ha riportato che il trattamento per 3-4 anni con enalapril riduceva significativamente la mortalità per tutte le cause (hazard ratio 0,86, limiti di confidenza al 95% da 0,79 a 0,93) e il rischio di morte cardiaca (hazard ratio 0,85, limiti di confidenza al 95% da 0,77 a 0,94).⁷⁹ Il terzo studio (1.749 soggetti con disfunzione del ventricolo sinistro, frazione di eiezione pari o inferiore al 35%) ha confrontato trandolapril e placebo somministrati a partire da 3-7 giorni dopo un infarto miocardico acuto. Lo studio ha trovato che a 12 anni di follow up il trandolapril riduceva significativamente la mortalità per tutte le cause (rischio relativo 0,89, limiti di confidenza al 95% da 0,80 a 0,99, P=0,03), i ricoveri ospedalieri per tutte le cause (rischio relativo 0,92, limiti di confidenza al 95% da 0,88 a 0,96, P<0,001), i ricoveri per cause cardiovascolari (rischio relativo 0,95, limiti di confidenza al 95% da 0,91 a 1,00, P<0,047) e i ricoveri per scompenso cardiaco (rischio relativo 0,85, limiti di confidenza al 95% da 0,77 a 0,93, P<0,001).⁸⁰

Effetti negativi
La revisione non ha fornito informazioni sugli effetti avversi.⁷⁷ Uno degli studi identificati dalla revisione, della durata di 40 mesi, ha segnalato che un'alta percentuale di soggetti in entrambi i gruppi di trattamento riferiva effetti avversi (76% con enalapril vs 72% con placebo). Nei soggetti trattati con enalapril si manifestavano con maggiore frequenza vertigini o svenimenti (46% vs 33%) e tosse (34% vs 27%; valore di P non riportato). Non c'erano differenze fra enalapril e placebo nell'incidenza di angioedema (1,4% in entrambi i gruppi). Il trattamento è stato interrotto in modo permanente dall'8% dei soggetti che assumevano enalapril e dal 5% dei soggetti nel gruppo placebo (valore di P non riportato).⁸¹ Gli studi non inclusi nella revisione non hanno fornito informazioni sugli effetti avversi.^78-80

Commento
La disfunzione sistolica del ventricolo sinistro asintomatica è rilevante dal punto di vista prognostico, ma non abbiamo trovato studi prospettici che abbiano valutato l'utilità di diagnosticare o ricercare attivamente la sua presenza.

Quesito

Quali sono gli effetti dei trattamenti per lo scompenso cardiaco diastolico?

Interventi

Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II

Il candesartan riduce i ricoveri per scompenso cardiaco ma non la mortalità cardiovascolare rispetto al placebo.

Effetti positivi
Abbiamo trovato uno studio randomizzato (3.023 soggetti con scompenso di classe NYHA [vedi Glossario] II-IV e frazione di eiezione del ventricolo sinistro >40%) che ha confrontato candesartan (inizialmente 4 o 8 mg al giorno, per arrivare a 32 mg al giorno dalla sesta settimana di trattamento) e placebo.⁸² Lo studio ha trovato che a un follow up mediano di 36,6 mesi il candesartan riduceva l’esito combinato di morte cardiovascolare o ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco (22% con candesartan vs 24,3% con placebo, hazard ratio aggiustato 0,86, limiti di confidenza al 95% da 0,74 a 1). Non sono emerse differenze significative fra i gruppi di trattamento nella mortalità cardiovascolare, ma il candesartan riduceva significativamente i ricoveri dovuti a scompenso cardiaco (mortalità cardiovascolare: 11,2% con candesartan vs 11,3% con placebo, hazard ratio aggiustato 0,95, limiti di confidenza al 95% da 0,76 a 1,18; ricoveri per scompenso cardiaco: 15,9% con candesartan vs 18,3% con placebo, hazard ratio aggiustato 0,84, limiti di confidenza al 95% da 0,7 a 1).

Effetti negativi
Lo studio ha riportato che una percentuale significativamente più alta di soggetti che assumevano candesartan aveva interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti avversi (ipotensione, iperpotassiemia o aumento dei livelli plasmatici di creatinina; 17,8% con candesartan vs 13,5% con placebo, P=0,001).⁸²

Commento
Nei soggetti con scompenso cardiaco diastolico le cause della disfunzione diastolica possono essere diverse. Le terapie attualmente impiegate sono empiriche, basate sui risultati di piccoli studi clinici, e consistono nel trattamento delle cause sottostanti e delle condizioni coesistenti con interventi ottimizzati per i singoli individui.^6,83,84 Per determinare gli effetti positivi e negativi dei trattamenti per lo scompenso cardiaco diastolico sono necessari altri studi randomizzati che valutino esiti rilevanti dal punto di vista clinico.

Altri trattamenti farmacologici per lo scompenso cardiaco diastolico

Ci sono prove limitate che l’ACE inibitore perindopril riduca i ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco e la mortalità per tutte le cause rispetto al placebo. In soggetti con frazione di eiezione preservata non ci sono differenze significative tra digossina e placebo nella mortalità per scompenso cardiaco o per tutte le cause a 3 anni di follow up.

Effetti positivi
Abbiamo trovato 2 studi randomizzati.^85,86 Il primo (850 soggetti con scompenso cardiaco di grado I-IV secondo la classificazione NYHA [vedi Glossario] e frazione di eiezione del ventricolo sinistro superiore al 40%) non ha rilevato differenze significative tra perindopril (4 mg al giorno) e placebo nell’esito combinato primario di ospedalizzazione non prevista per scompenso cardiaco e mortalità per tutte le cause a un follow up medio di 26,2 mesi (hazard ratio 0,92, limiti di confidenza al 95% da 0,70 a 1,21, P=0,54), anche se a 12 mesi la differenza fra i gruppi era ai limiti della significatività statistica (hazard ratio 0,69, limiti di confidenza al 95% da 0,47 a 1,01, P=0,055). Molti dei partecipanti avevano interrotto il trattamento dopo 12 mesi (28% con perindopril vs 26% con placebo) ed entro la fine dello studio più del 30% dei soggetti nei 2 gruppi assumeva ACE inibitori (35% dei soggetti inizialmente randomizzati al trattamento con perindopril vs 37% dei soggetti inizialmente randomizzati al trattamento con placebo); ciò può avere influenzato in maniera rilevante i risultati dello studio.⁸⁵ Il secondo studio ha riportato un’analisi post hoc per sottogruppi condotta su soggetti con scompenso cardiaco ma frazione di eiezione preservata (988 soggetti di classe NYHA I-IV e frazione di eiezione del ventricolo sinistro superiore al 45%). L’analisi non ha rilevato differenze significative tra digossina e placebo nell’esito combinato primario di ospedalizzazione e mortalità per scompenso cardiaco a un follow up medio di 37 mesi (hazard ratio 0,82, limiti di confidenza al 95% da 0,63 a 1,07, P=0,136). Il trattamento con digossina non aveva inoltre effetti significativi sulla mortalità cardiovascolare o per tutte le cause a 37 mesi (mortalità cardiovascolare: hazard ratio 1,00, limiti di confidenza al 95% da 0,73 a 1,36, P=0,98; mortalità per tutte le cause: hazard ratio 0,99, limiti di confidenza al 95% da 0,76 a 1,28, P=0,92).⁸⁶

Effetti negativi
Il primo studio ha riscontrato effetti avversi rilevanti, tra cui edema e ipotensione, nel 2% dei soggetti trattati con perindopril (9/424) e nell’1% dei soggetti nel gruppo placebo (4/426; significatività della differenza non valutata).⁸⁵ Il secondo studio ha riportato che sintomi di sospetta tossicità da digossina si erano manifestati nel 10% dei pazienti che assumevano il farmaco e nel 4% dei soggetti in trattamento con placebo (P<0,001). L’uso di digossina aumentava il rischio di ricovero ospedaliero per angina instabile, ma la differenza rispetto al placebo non era statisticamente significativa (hazard ratio 1,37, limiti di confidenza al 95% da 0,99 a 1,91, P=0,06).⁸⁶

Commento
[vedi Commento dell'intervento «Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II»]

Glossario

Classe NYHA (New York Hearth Association):
Classificazione della gravità dei sintomi. Classe I: nessuna limitazione all'attività fisica; l'attività fisica ordinaria non causa affaticabilità o dispnea. Classe II: lieve limitazione all'attività fisica; benessere a riposo ma l'attività fisica ordinaria causa affaticabilità o dispnea. Classe III: limitazione all'attività fisica; benessere a riposo ma anche un'attività meno che ordinaria causa affaticabilità o dispnea. Classe IV: incapacità a svolgere qualsiasi attività fisica senza che insorgano sintomi; i sintomi sono presenti anche a riposo; se viene svolta qualunque attività fisica i sintomi peggiorano.

INR (rapporto internazionale normalizzato):
Valore derivato da un test di laboratorio standardizzato che misura gli effetti di un anticoagulante. I materiali di laboratorio utilizzati nel test sono calibrati in base a preparazioni di riferimento standard accettate a livello internazionale, in modo da ridurre al minimo la variabilità legata ai diversi laboratori e reagenti. In condizioni normali l’INR nel sangue è uguale a 1; i trattamenti anticoagulanti in genere sono diretti a ottenere un valore di INR tra 2 e 3,5.

Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire:
Questionario utilizzato per la valutazione della qualità della vita. I punteggi vanno da 1 a 105; valori più alti indicano una qualità della vita peggiore.

Trattamento convenzionale o abituale:
Definizione usata in alcuni studi per indicare il trattamento del gruppo di confronto. In generale si riferisce a un trattamento farmacologico o non farmacologico che non include l'intervento valutato dallo studio.

Bibliografia

1. Poole-Wilson PA. History, definition, and classification of heart failure. In: Poole-Wilson PA, Colucci WS, Massie BM, Chatterjee K, Coats AJS, eds. Heart failure. Scientific principles and clinical practice. London: Churchill Livingston, 1997:269-277.
2. Working Group Report. How to diagnose diastolic heart failure: European Study Group on Diastolic Heart Failure. Eur Heart J 1998;19:990-1003.
   [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9717033]
3. Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, et al. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997;18:208-225.
   [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9043837]
4. McKelvie RS, Benedict CR, Yusuf S. Prevention of congestive heart failure and management of asymptomatic left ventricular dysfunction. BMJ 1999;318:1400-402.
   [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=10334754]
5. Bröckel U, Hense HW, Museholl M, et al. Prevalence of left ventricular dysfunction in the general population (abstract). J Am Coll Cardiol 1996;27(suppl A):25.
6. Mosterd A, deBruijne MC, Hoes A, et al. Usefulness of echocardiography in detecting left ventricular dysfunction in population-based studies (the Rotterdam study). Am J Cardiol 1997;79;103-104.
   [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9024752]
7. Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Congestive heart failure with normal left ventricular systolic function. Arch Intern Med 1996;156:146-157.
   [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=8546548]
8. Davie AP, Francis CM, Caruana L, Sutherland GR, McMurray JV. The prevalence of left ventricular diastolic filling abnormalities in patients with suspected heart failure. Eur Heart J 1997;18:981-984.
   [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9183590]
9. Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet 1992;340:1173-1178.
   [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=1359258]
10. McKelvie RS, Benedict CR, Yusuf S. Prevention of congestive heart failure and treatment of asymptomatic left ventricular dysfunction. In: Yusuf S, Cairns JA, CammAJ, et al, eds. Evidenced based cardiology. BMJ, 2003:643–658.
11. Bittner V, Weiner DH, Yusuf S, et al, for the SOLVD Investigators. Prediction of mortality and morbidity with a 6-minute walk test in patients with left ventricular dysfunction. JAMA 1993;270:1702-1707.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=8411500]
12. Rogers WJ, Johnstone DE, Yusuf S, et al, for the SOLVD Investigators. Quality of life among 5.025 patients with left ventricular dysfunction randomized between placebo and enalapril. The studies of left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1994;23:393-400.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=8294693]
13. McAlister FA, Stewart S Ferrua S, McMurray JJV. Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission. A systematic review of randomised trials. J Am Coll Cardiol 2004;44:810–819. Search date 2003; primary sources Medline, Embase, Cinahl, Sigle, Amed, the Cochrane Controlled Trials Registry and Cochrane Effective Practice and Organization of Care Study Registry, reference lists, contact with experts in the filed and authors of primary studies.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15312864]
14. Gonseth J, Guallar-Castillon P, Banegas JR, Rodriguez-Artalajo F. The effectiveness of disease management programmes in reducing hospital re-admission in older patients with heart failure: a systematic review and meta-analysis of published reports. Eur Heart J 2004;25:1570–1595. Search date 2003; primary sources Medline, Embase, the Cochrane Library, reference lists and recent congress proceedings.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15351157]
15. Roccaforte R, Demers C, Baldassarre F, et al. Effectiveness of comprehensive disease management programmes in improving clinical outcomes in heart failure patients. A meta-analysis. Eur J Heart Fail 2005;7:1133–1144.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16198629]
16. Gohler A, Januzzi JL, Worrell SS, et al. A Systematic Meta-Analysis of the Efficacy and Heterogeneity of Disease Management Programs in Congestive Heart Failure. Jof Card Fail 2006;12:554–567
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16952790]
17. ExTraMATCH Collaborative. Exercise training meta-analysis of trials in patients with chronic heart failure (ExTraMATCH). BMJ 2004;328:189–192. Search date not reported; primary sources Medline, Cochrane Reviews database, consulting with researchers in exercise physiology and heart failure, scrutinising reference lists from review articles, and abstracts presented at scientific sessions and published in Circulation, the Journal of the American College of Cardiology, and the European Heart Journal.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=14729656]
18. Rees K, Taylor RS, Singh S, et al. Exercise based rehabilitation for heart failure. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2005. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Search date 2001; primary sources Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase, Cinahl, reference lists and contact with experts in the field.
19. Smart N, Marwick TH. Exercise training for patients with heart failure: A systematic review of factors that improve mortality and morbidity. Am J Med 2004;116:693–706. Search date 2003; primary sources Medline, Medscape, Cochrane Controlled Trials Registry, reference lists of included studies, and hand searches of most recent versions of relevant journals not yet available in literature databases.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15121496]
20. Garg R, Yusuf S, for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995;273:1450-1456. Search date 1994; primary sources Medline; correspondence with investigators and pharmaceutical firms.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=7654275]
21. Flather M, Yusuf S, Kober L, et al, for the ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000;355:1575-1581. Search date not stated; primary sources Medline, Ovid, hand searches of reference lists, and personal contact with researchers, colleagues, and principal investigators of the trials identified.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=10821360]
22. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, et al, on behalf of the ATLAS Study Group. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999;100:2312-2318.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=10587334]
23. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=2057034]
24. Agusti A, Bonet S, Arnau JM, et al. Adverse effects of ACE inhibitors in patients with chronic heart failure and/or ventricular dysfunction: meta-analysis of randomized clinical trials. Drug Safety 2003;26:895–908. Search date1999; primary sources Medline, Embase, references lists, relevant reviews, contact with authors of reports, experts in the field and pharmaceutical companies.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=12959631]
25. Lee VC, Rhew DC, Dylan M, et al. Meta-analysis: Angiotensin-receptor blockers in chronic heart failure and high risk acute myocardial infarction. Ann Intern Med 2004;141:693–704. Search date 2003; primary sources the Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews, Cinahl, Dare, HealthStar, Medline, reference lists and conference abstracts.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15520426]
26. Dimopoulos K, Sulukhe TV, Coats AJS, et al. Meta-analyses of mortality and morbidity effects of an angiotensin receptor blocker in patients with chronic heart failure already receiving on ACE inhibitor (alone or with a â-blocker). Intern J Cardiol 2004;93:105–111. Search date 2003; primary source Medline.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=14975535]
27. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Beta-blockers in congestive heart failure: a Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med, 2001;134:550-560. Search date 2000; primary sources Medline, Cochrane Library, Web of Science, and hand searches of reference lists from relevant articles.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=11281737]
28. Whorlow SL, Krum H. Meta-analysis of effect of beta-blocker therapy on mortality in patients with New York Heart Association Class IV chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 2000;86:886-889. Search date not stated; primary sources Medline and hand searches of reference lists from relevant reviews.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=11024409]
29. Krum H, Haas SJ, Eichhorn E, et al. Prognostic benefit of beta-blockers in patients not receiving ACE-inhibitors. Eur Heart J 2005;26:2154–2158.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16014644]
30. Dulin BR, Haas SJ, Abraham WT, et al. Do elderly systolic heart failure patients benefit from beta blockers to the same extent as the non-elderly? Meta-analysis ofmore than 12,000 patients in large-scale clinical trials. Am J Cardiol 2005;95:896–898.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15781028]
31. Abdulla J, Kober L, Christensen E, et al. Effect of beta-blocker therapy on functional status in patients with heart failure - A meta-analysis. European Journal of Heart Failure 2006;8:522-531.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16376611]
32. Packer M, Coats A, Fowler MB. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651–1658.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=11386263]
33. The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1659-1667.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=11386264]
34. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol study (CIBIS) III. Circulation 2005;112:2426–2435.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16143696]
35. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002;106:2194–2199.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=12390947]
36. Krum H, Roecker EB, Mohacsi P, et al. Effects of initiating carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results from the COPERNICUS Study. JAMA 2003;289:712–718.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=12585949]
37. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, et al. Adverse effects of beta-blocker therapy for patients with heart failure. A quantitative overview of randomised trials. Arch Intern Med 2004;164:1389–1394. Search date 2002; primary sources Medline, reference lists of included studies and reviews.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15249347]
38. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001;357:1385–1390.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=11356434]
39. Metra M, Giubbini R, Nodari S, et al. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: a prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation 2000;102:546-551.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=10920067]
40. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7–13.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=12853193]
41. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H. Are beta-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. Am Heart J 2003;146:848–853.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=14597934]
42. Bell DSH, Lukas MA, Holdbrook FK, et al. The effect of carvedilol on mortality risk in heart failure patients with diabetes: Results of a meta-analysis. Current Medical Research & Opinion 2006;22:287-296.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16466600]
43. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–225.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15642700]
44. Ezekowitz JA, Armstrong PW, McAlister FA. Implantable cardioverter defibrillators in primary and secondary prevention: A systematic review of randomised, controlled trials. Ann Intern Med 2003;138:445–452. Search date: 2002; primary sources Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of ScienceNational Library of Medicine Gateway, Cardiosource, Clinical Trials Registry, Crisp database, the National Research Register, the Glaxo-Welcome CIinical Trials Register, Lilacs, Online ProceedingsFirst, National Health Service Economic Evaluation Database, bibliographies, experts, device manufacturers, and relevant conference proceedings.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=12639076]
45. Desai AS, Fang JC, Maisel WH, Baughman KL. Implantable defibrillators for the prevention of mortality in patients with nonischemic cardiomyopathy. A meta-analysis of randomised controlled trials. JAMA 2004;292:2874–2879. Search date: 2004; primary sources Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, bibliographies, reviews, commentaries, proceedings from national cardiology meetings from 3004 to 2004.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15598919]
46. Connolly SJ, Dorian P, Roberts RS, et al. Comparison of beta-blockers, amiodarone plus beta-blockers, or sotalol for prevention of shocks from implantable cardioverter defibrillators - The OPTIC study: A randomized trial. JAMA 2006;295:165-171.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16403928]
47. Hood WB, Dans AL, Guyatt GH, et al. Digitalis for treatment of congestive heart failure in patients in sinus rhythm: A systematic review and meta-analysis. J Card Fail 2004;10:155–164. Search date 2003; primary sources Cochrane Database of Systematic Reviews, Medline, Cinahl, Embase, Dissertation Abstracts, annual meeting abstracts of the American Heart Association, American College of Cardiology and the European Society of Cardiology and references provided by pharmaceutical companies.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15101028]
48. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-533.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9036306]
49. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effects of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-717.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=10471456]
50. Pitt B, Willem R, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309–1321. [Erratum in: N Engl J Med 2003;348:2271].
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=12668699]
51. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004;351:543–551.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15295047]
52. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med. 1986;314:1547–1552.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=3520315]
53. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. [erratum appears in N Engl J Med. 2005;352:1276]. N Engl J Med. 2004;351:2049–2057.
54. Finks SW, Finks AL, Self TH, et al. Hydralazine-induced lupus: maintaining vigilance with increased use in patients with heart failure. South Med J 2006;99:18–22.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16466117]
55. McAlister FA, Ezekowitz JA, Wiebe N, et al. Systematic Review: Cardiac resynchronization in patients with symptomatic heart failure. Ann Intern Med 2004;141:381–390. Search date: 2003; primary sources Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews, Dare, International Pharmaceutical Abstracts, PubMed, specified trial registries, authors of primary studies, FDA reports, reference lists and companies manufacturing biventricular devices.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15353430]
56. Cleland JGF, Daubert JC, Erdmann E et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352:1539–1549.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15753115]
57. Leon AR, Abraham WT, Curtis AB, et al. Safety of transvenous cardiac resynchronization system implantation in patients with chronic heart failure: combined results of over 2,000 patients from a multicenter study program. J Am Coll Cardiol 2005;46:2348–2356.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16360070]
58. Piepoli M, Villani GQ, Ponikowski P, et al. Overview and meta-analysis of randomised trials of amiodarone in chronic heart failure. Int J Cardiol 1998;66:1-10. Search date 1997; primary sources unspecified computerised literature database.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9781781]
59. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6.500 patients in randomised trials. Lancet 1997;350:1417-1424.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9371164]
60. Lip GYH, Gibbs CR. Antiplatelet agents versus control or anticoagulation for heart failure in sinus rhythm (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2005. Oxford: Update Software. Search date 2000; primary sources Medline, Embase, Dare, abstracts from national and international meetings, and contact with relevant authors.
61. Lip GYH, Gibbs CR. Anticoagulation for heart failure in sinus rhythm (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2005. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Search date 2001; primary sources Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase, NHS Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness, abstracts from national and international cardiology meetings, authors of identified studies, and reference lists.
62. Cleland JGF, Findlay I, Jafri S, Sutton G et al. The Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): A randomised trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J 2004; 148:157–164.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15215806]
63. Cokkinos DV, Haralabopoulos GC, Kostis JB, et al. Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure: the HELAS study. Eur J Heart Fail 2006;8:428–432.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16737850]
64. Dunkman WB, Johnson GR, Carson PE, et al, for the V-HeFT Cooperative Studies Group. Incidence of thromboembolic events in congestive heart failure. Circulation 1993;87:94-101.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=8500246]
65. Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM, et al. Antiplatelet agents and survival: a cohort analysis from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Trial. J Am Coll Cardiol 1998;31:419-425.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9462588]
66. Latini R, Tognoni G, Maggioni AP, et al, on behalf of the Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Clinical effects of early angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment for acute myocardial infarction are similar in the presence and absence of aspirin. Systematic overview of individual data from 96.712 randomized patients. J Am Coll Cardiol 2000;35:1801-1807.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=10841227]
67. Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM, et al. Warfarin anticoagulation and survival: A cohort analysis from the studies of left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1998;31:749-753.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9525542]
68. Cleophas T, van Marum R. Meta-analysis of efficacy and safety of second-generation dihyropyridine calcium channel blockers in heart failure. Am J of Card 2001;87:487-490. Search date not stated; primary source Medline.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=11179544]
69. Gheorghiade M, Benatar D, Konstam MA, et al. Pharmacotherapy for systolic dysfunction: a review of randomized clinical trials. Am J Cardiol 1997;80(suppl 8B):14-27H.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9372994]
70. Levine TB, Bernink P, Caspi A, et al. Effect of mibefradil, a T-type calcium channel blocker, on morbidity and mortality in moderate to severe congestive heart failure. The MACH-1 Study. Circulation 2000;101:758-764.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=10683349]
71. Packer M, O'Connor CM, Ghali JK, et al, for the Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996;335:1107-1114.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=8813041]
72. Thackray S, Easthaugh J, Freemantle N, et al. The effectiveness and relative effectiveness of intravenous inotropic drugs acting through the adrenergic pathway in patients with heart failure – a meta-regression analysis. Eur J Heart Fail 2002;4:515–529. Search date 2000; primary sources Medline, Embase, Cochrane Database of Trials, hand searches of reference lists, existing bibliographies, and reviews.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=12167393]
73. Amsallem E, Kasparian C, Haddour G, et al. Phosphodiesterase III inhibitors for heart failure. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 1. Art. No.: CD002230. DOI: 10.1002/14651858.CD002230.pub2.; primary sources MEDLINE (1966 to 2004 January), EMBASE (1980 to 2003 December), Cochrane CENTRAL trials ( The Cochrane Library Issue 1, 2004) and McMaster CVD trials registries, and through handsearching of international abstracting publications (abstracts published in the last 22 years in the "European Heart Journal", the "Journal of the American College of Cardiology" and "Circulation").
74. Cohn J, Goldstein S, Greenberg B, et al. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinone among patients with severe heart failure. N Engl J Med 1998;339:1810-1816.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9854116]
75. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al, for the PROMISE Study Research Group. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991;325:1468-1475.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=1944425]
76. Hampton JR, van Veldhuisen DJ, Kleber FX, et al. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Lancet 1997;349:971-977.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9100622]
77. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006;368:581–588.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16905022]
78. Rutherford JD, Pfeffer MA, Moyé LA, et al. Effects of captopril on ischaemic events after myocardial infarction. Circulation 1994;90:1731-1738.
79. Jong P, Yusuf S, Rousseau MF, et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet 2003;361:1843–1848.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=12788569]
80. Buch P, Rasmussen S, Abildstrom SZ, et al. The long-term impact of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril on mortality and hospital admissions in patients with left ventricular dysfunction after a myocardial infarction: follow-up to 12 years. Eur Heart J 2005;26:145–152.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=15618070]
81. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327:685-691.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=1463530]
82. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. (CHARM Investigators and Committees). Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777–781.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=13678871]
83. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The treatment of heart failure. Eur Heart J 1997;18:736-753.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=9152644]
84. Tendera M. Ageing and heart failure: the place of ACE inhibitors in heart failure with preserved systolic function. Eur Heart J 2000;2(suppl I):I8-I14.
85. Cleland JGF, Tendera M, Adamus J, et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006:2338–2345.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16963472]
86. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group trial. Circulation 2006;114:397–403.
    [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=16864724]

Robert McKelvie Professor of Medicine, McMaster University, Hamilton, Canada

Conflitti d'interesse: RM ha ricevuto compensi da AstraZeneca e Bristol-Myers Squibb per consulenze e da AstraZeneca e Merck Frosst per la partecipazione a seminari